免疫療法(NITC)のガンを攻撃するしくみ
分子標的治療薬「イレッサ」と新免疫療法との併用における肺腺癌の治療成績

目 次

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1.「チロシンキナーゼ阻害剤」


<図A>
<図A>
新免疫療法と分子標的薬を併用すると肺腺癌などの一部の癌に対する有効性が非常に高くなることを明らかにし、学会でも発表してきました。代表的な分子標的薬としては、イレッサ、ハーセプチン、グリベックがあり、いずれもチロシンキナーゼを阻害しますが、図Aに示したように作用する蛋白分子がそれぞれ異なります。EGFR分子は肺癌をはじめとする多くの癌で、HER2分子は乳癌で、c-Kit分子は消化管間質腫瘍で、Bcr-Abl分子は慢性骨髄性白血病で発現しています。したがって、癌の種類によってどの分子標的薬を使用するかが決まってきます。
EGFR分子に作用するイレッサは新免疫療法と併用すると肺腺癌に非常に良く効くことがわかってきました。この章ではイレッサについてのこれまでの知見をまとめてみました。
 
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2.「イレッサの癌細胞の増殖を阻害する仕組み」

<図B>

<図B>
癌細胞の表面にはEGF(上皮細胞成長因子)の受容体(EGFR)が沢山あって、ホルモン様の働きをするEGFがその受容体と結合しますと、二量体を形成し、細胞内のチロシンキナーゼATP結合部位にATPが結合することで活性化し、細胞増殖シグナルが核(DNA)へと伝えられます。その結果、癌細胞の増殖、血管新生、浸潤および転移の誘導、アポトーシスの抑制が起こり、癌が進展します。正常な細胞はEGFRの発現は少ないのですが、癌化するとEGFRが沢山発現し癌を増やそうとするのです。
ところが、イレッサによってシグナル伝達系がブロックされますと、核に細胞増殖のシグナルが伝わりませんので、細胞は自然に消滅の方向に向かいます。すなわち、癌細胞は成長できなくなって消滅していきます。イレッサの作用部位はEGFRの細胞膜内側部分に存在するチロシンキナーゼATP結合部位で、ATPと競合することでEGFRのリン酸化を阻害します。そのため、イレッサはチロシンキナーゼ阻害剤と呼ばれます。
 
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3.「イレッサの治験成績」
<図C>
<図C>
イレッサは2002年7月に厚生労働省より非小細胞肺癌を適用として認可を受けました。図Cは認可を受けるに当たって提出された臨床試験の成績を示しています。いずれもイレッサ単独で行われた試験結果で、第I相試験の有効率は16.1%、第II相試験の有効率は18.4%に過ぎませんでした。
 
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4.「肺腺癌におけるイレッサ投与後の奏効」

<図D>

<図D>

この図はイレッサと新免疫療法を併用した時の肺腺癌に対する治療成績です。イレッサを4週間以上投与され、かつ免疫データの得られた患者数は28人です。このうち、癌が半分以上消失した有効例は21名(75%)で残り7名(25%)は不変もしくは悪化でした。有効例の中の6名は粟粒性肺転移の患者様で、このような状態になりますと治療法がなく余命いくばくも無いと宣言されてしまうのが常でありますが、驚くべきことにこのような患者さんでも大変症状が改善し癌が小さくなっていきました。
また、脳、骨、リンパ節、肝臓、副腎などの他臓器転移を起こした末期肺腺癌は9例中8例(89%)改善しています。すなわち、癌抗原が発現している癌は免疫療法が有効性を発揮し、癌抗原を発現しない悪性度の高い癌はイレッサと免疫との共同作用で治すと考えられます。
このように、イレッサ単独ではたかだか20%程度の奏効しか得られませんが、新免疫療法と併用することにより相乗的に高い奏効が得られることがわかりました。
(H15.10.27現在のデータです。)

 
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5.「イレッサとNITCとの相乗作用機序(仮説)」

<図E>

<図E>
この図は、イレッサを新免疫療法(NITC)と併用するとどうして治療成績が格段に上がるのか、その相乗作用機序を示した仮説です。癌細胞の悪性度が高く増殖が活発な時は、Fas抗原やclass I, II抗原が細胞表面に発現しにくいので免疫機構が働きにくくなっています(図の左側)。そのため、この状態では癌細胞が増殖・進行し免疫療法も効を奏しません。このような悪性度の高い癌は細胞表面にEGF受容体(EGFR)を発現しています(図の左側)。増殖因子のEGFと結合することで癌細胞は増殖していくのですが、イレッサがEGFRのチロシンキナーゼ部位を阻害しますと癌増殖のシグナル伝達が阻止され、癌細胞は増殖できずに苦しくなって上記抗原類を細胞表面に発現するようになります(図中央)。こうなるとキラーT細胞(CTL)やNK・NKT細胞等の免疫細胞が癌細胞を認識できるようになり、癌細胞に攻撃を開始します(図右側)。上記抗原類もますますよく発現するようになり、癌細胞は免疫細胞の格好のターゲットとなっていきます。そして最終的には癌細胞はアポトーシスを起こし死滅していきます。
以上のメカニズムによりイレッサを免疫療法と併用すると有効性がより高まると考えられます。
 
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6.「症例 画像写真」
<図F>
<図F>
図Fはイレッサと新免疫療法を併用した62歳女性患者様の肺腺癌画像写真です。2001年10月10日には右肺に大きな癌がありますが、2002年8月3日よりイレッサの投与を開始したところ、癌が急速に縮小を始め、2003年1月24日にはかなり小さくなっているのがわかります。
<図G>
<図G>
図Gは39歳男性で肺腺癌の画像写真です。2001年10月31日より新免疫療法を開始しましたが、症状の改善は認められませんでした。そこで2002年7月23日よりイレッサの投与を開始しました。イレッサ投与前(7月2日の写真)には両肺にもやもや像(粟粒性肺癌)がありますが、イレッサ投与後(8月6日と8月27日)にはもやもや像がなくなっているのがわかります。
<図H>
<図H>
図Hは69歳の男性で肺腺癌症例です。2002年9月7日より新免疫療法とイレッサを開始しました。治療前(8月23日)には左肺に大きな影がありますが、治療後は日にちの経過につれて影が小さくなっているのがわかります。
<図I>
<図I>
図Iは79歳女性の肺腺癌症例です。2002年9月13日よりイレッサの投与を開始しました。投与前(9月13日)には左肺は癌で真っ白ですが、9月17日、11月15日と日にちの経過とともに良くなっていくのがわかります。
<図J>
<図J>
図Jは75歳女性の肺腺癌症例です。2002年9月9日よりイレッサ投与を開始しました。2003年2月3日の画像では癌の縮小がみてとれます。
<図K>
<図K>
図Kは53歳女性の肺腺癌症例で右肺に大きな癌が認められ、同時に粟粒性肺転移(小さなつぶつぶ)があります(2002年5月24日)。7月18日よりイレッサの投与を開始した結果、7月25日、2003年1月6日と日を追う毎にどちらの癌も消失の方向に向かっています。
 
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7.「肺腺癌有効例におけるイレッサ投与前後の腫瘍マーカーの変化」

<図L>
<図L>
この図はイレッサ投与で有効であった肺腺癌患者19名の投与前および投与後の腫瘍マーカーの推移をみたものです。腫瘍マーカーは個々人で特異的なマーカー(大部分はCEAです)をみています。ほとんどの症例で腫瘍マーカーが低下を続けており、イレッサとの併用が効を奏していることがわかります。ただその中に、20週目以降でまた腫瘍マーカーが上昇に転じるものが出てきています。どういうケースでこのように再燃してくるのか?そしてそれは予め予測することができるのか?につきまして後ほど考察したいと思います。
 
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8.「イレッサ投与における効果」
<図M>
<図M>
この図は、新免疫療法とイレッサとの併用における肺腺癌に対する効果を円形グラフの形でわかりやすく示したものです。画像写真と腫瘍マーカーによる判定で有効となったものは75%(21名)です。6名は変化なし、1名は全く効果が認められませんでした。このようにイレッサが効く患者さんと効かない患者さんがいるわけですが、それを明らかにしていくのが今後の課題です。現在進めている遺伝子解析研究の結果が出れば、遺伝子レベルで明らかになるかも知れません。
 
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9.「イレッサ投与における奏効への寄与」

<図N>

<図N>
この図はイレッサ併用投与肺腺癌患者様のイレッサ投与前後における免疫パラメータを測定し、ロジスティック回帰分析を行ったもので、何の免疫パラメータが奏効に寄与したのかを明らかにしたものです。ロジスティック回帰係数の値が大きいほど寄与率は高くなります。イレッサ投与前にはパーフォリン活性化NKT細胞(NKTP)の値が非常に高いことが見て取れます。これは患者様にイレッサを投与する前に、イレッサが効を奏するかどうかはNKT細胞の活性度合いをみれば、効くかどうかの予測がつくということを示しています。また、イレッサ投与後にはNKT細胞の活性化とともにIL-12やTNFα等のTh1系サイトカインが充分に産生されることが重要であり、Th2系サイトカインであるIL-10の産生は低いほどよいことを示しています。さらにイレッサ投与後にはTh1/Th2比が増加することが重要であることがグラフからわかります。
 
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10.「イレッサと新免疫療法との作用時期の相違」
  「2つの閾値による有効・無効群」

<図O>
<図O>


<図P>
<図P>

図Oはイレッサ併用投与後の肺腺癌の腫瘍増殖パターンを示したものです。イレッサ投与開始後1ヶ月以内に、腫瘍の増殖が抑制されるBタイプとイレッサの効かないAタイプに分かれます。現時点ではBタイプに向かう症例割合は75%です。イレッサが効かないAタイプなのかイレッサが効くBタイプなのかを事前に予測することが出来れば無駄な治療をしなくて済むわけですから、その予測因子を明らかにするために解析を行いました。その結果をまとめたものが図Pで、イレッサ投与前の活性化NKT細胞(NKTP)が5%以上またはイレッサ投与後のTh1/Th2比が投与前と比べて増加していることがBタイプに向かうためには重要であることがわかりました。
ただ、症状がよくなるBタイプでも数ヶ月たつと症状が悪化する(癌の再燃)Cタイプとそのまま良い状態を維持できるDタイプに分かれます。CタイプになるかDタイプになるかは患者さんにとって重要な問題ですが、事前にこれを見分けることができないかどうかを解析してみました。その結果、イレッサ投与後(1〜3ヶ月、平均2.1ヶ月時点)のTh2細胞の割合が重要であるとの示唆を得ましたが、症例数が増えたところで再解析したいと思います。
私どもは現在、東大医学部の研究室と遺伝子解析に関する共同研究を実施していますので、その結果次第では遺伝子レベルでイレッサでよくなるタイプかそうでないタイプかが判別出来る様になるかも知れません。
 
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11.「最新癌治療戦略:NITCを含めた三本柱」
<図Q>
<図Q>
この図は新免疫療法とイレッサのような分子標的薬を含めた癌治療のトータルな治療戦略を示したものです。今後は分子標的薬だけでなく低用量抗癌剤などもこの範疇に入ってくるものと予想されます。あるいは将来、内視鏡手術などもこの戦略の中に入ってくるものと考えています。
 
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12.「評価可能症例における肺腺癌の副作用について」
<図R>
<図R>
この図はイレッサを1回以上投与され、情報の得られた全ての肺腺癌患者82名における副作用状況を示したものです。82名中70名に副作用が発現しました(85.4%)。主要な副作用は胃腸障害と皮膚障害で50〜60%の割合で発現しました。胃腸障害としては下痢が多く、次いで腹部膨満感、口内炎、嘔吐といった症状です。皮膚障害としては発疹やにきびが主要な症状として出てきます。これらの副作用はこれまでの抗癌剤ほど重篤なものではなく、投与を中止することによって元に改善いたします。副作用の中で最も注意しなければならないのは、呼吸困難に陥る間質性肺炎です。新聞、テレビ等のマスコミで話題になったのもこの副作用です。私共は患者様の状態をみながら慎重に投与しています。
 
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13.破骨細胞活性化の抑制メカニズム「破骨細胞分化の必須シグナル」
<図S>
<図S>
新免疫療法では癌の骨転移が大変よく治ることがわかっていましたが、そのメカニズムはわかりませんでした。つい最近になって、東京大学の高柳先生らのグループがそのメカニズムを明らかにしました。
図Sをご覧ください。癌が骨に転移すると骨を壊す破骨細胞が活性化します。その活性化に中心的な役割を果たす分子として、TNFファミリーに属すRANKLというサイトカインが同定されました。破骨細胞がこのRANKLによって刺激を受けると、TRAF6という分子が活性化し、その下流にシグナルを伝達することによってNF-κBやJNKやc-Fos等の分子が活性化し骨破壊を促進させます。従って、骨破壊を止めるためにはこれらのシグナル分子の活性化を抑えてやればいいわけです。新免疫療法ではIFN-γやIL-12が多量に産生されますが、このIFN-γやIL-12がTRAF6を阻害することが明らかになりました。その結果、骨破壊が抑制され、骨転移がよく治るのです。
また、骨転移を起こした患者様は非常に強い痛みを伴いますが、分子標的薬のイレッサを服用すると痛みが軽減します。これは、イレッサが破骨細胞内のシグナル伝達分子であるc-Fosの活性化を抑制するからです。ですから、新免疫療法とイレッサを組合わせますと、両者はそれぞれ異なる分子を不活化しますので相乗的に破骨細胞に働き、骨転移や痛みに効果を発揮すると考えられます。
 
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