Mögliche Funktion von APP entdeckt

Von Mada Chahoud / Eine wichtige Rolle in der Pathogenese von Morbus Alzheimer spielt das Amyloid-Precursor-Protein (APP). Eine mögliche Funktion des Proteins haben nun australische Forscher entdeckt: Es oxidiert Eisen und befördert es aus den Nervenzellen.

APP ist das Vorläuferprotein, aus dem durch Spalten beta-Amyloid entsteht. Dieses lagert sich in den Gehirn von Alzheimer-Patienten zu den charakteristischen Plaques zusammen. Welche physiologische Funktion APP in den Zellmembranen erfüllt, war bislang unklar. Ein Forscherteam um James A. Duce von der Universität Melbourne untersuchte APP nun genauer und entdeckte, dass es als Eisenoxidase fungiert. Es katalysiert die Oxidation von zwei- zu dreiwertigem Eisen, berichten die Forscher im Fachjournal »Cell« (doi: 10.1016/j.cell.2010.08.014). Zudem ist es auch ein Transportprotein, das Eisen aus der Nervenzelle hinausbefördert.

	Die Alzheimerforschung konzentrierte sich lange auf das Auflösen von Amyloid-Plaques. Möglicherweise bildet das Vorläuferprotein APP einen besseren Ansatzpunkt. Foto: Universitätsklinikum Tübingen

Bei einem Funktionsverlust von APP sammelt sich das für die Zellen schädliche Eisen(II) im Inneren der Nervenzelle bis zu einem toxischem Level an. Die Forscher erhielten ihre Ergebnisse durch Untersuchungen an Mäusen, die kein APP bilden konnten. Dadurch reagierten sie empfind­lich auf das durch die Nahrung aufgenommene Eisen, das zu einer Eisen(II)-Akkumulation und damit verbundenem oxidativen Stress führte. In post mortem gewonnenem Cortexgewebe von Alzheimer-Patienten konnte nachge­wie­sen werden, dass Zink die APP-Ferroxidase-Funktion inhibiert. Normalerweise hilft Zink bei der neuronalen Sig­naltransduktion, bei Alzheimer jedoch wird es in großen Mengen in den Plaques eingeschlossen und stört nicht nur die Eisentransport- und Oxidasefunktion von APP, son­dern fehlt auch an den Nervenzellen für Transportpro­zesse.

Aufgrund dieser Ergebnisse nehmen die Forscher an, dass erhöhte Eisen-Level im Gehirn von Alzheimer-Patienten zu einer erhöhten APP-Produktion führen. Das produzierte Protein kann aber seine Aufgabe nicht erfüllen, weil es vom in den Plaques angereicherten Zink gehemmt wird. Eisen(II) reichert sich in den Neuronen an und bringt diese schließlich zum Absterben. »Unsere Ergebnisse zeigen Zink als attraktiven Angriffspunkt in der Alzheimertherapie«, erklärt Ashley Bush, Seniorautor der Veröffentlichung. Einige Tierversuche und erste klinische Studien mit Metallionen-Chelatoren, die unter anderem Zink binden können, wie Clioquinol und PBT2 zeigten gewisse Erfolge. Das vom Unternehmen Prana Biotechnology Limited entwickelte PBT2 hat die klinische Phase 2a bereits durchlaufen. Bis wirksame und sichere Arzneimittel auf den Markt kommen, wird es noch Jahre dauern. /

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