In den letzten Jahren
stießen wir auf den
nitrosativen Stress, den wir systematisch untersuchten. Die KPU
ist u. E. die Folge eines nitrosativen Stresses. Er geht der
KPU voraus. Gestillte Babys zeigen z.B. noch normale KPU-Konzentrationen
in Spuren, aber erhöhte NO-Bildungsraten. Es treten Krupp,
Neurodermitis, Otitis media, Allergien, Polyposis, CFS und ADS-,
ADHS-Symptome auf. Erst später steigt KP.
Auf einige wenige Aspekte
der gesteigerten NO-Bildung geht der Artikel ein. die Konsequenzen
sind jedoch weit gravierender, da Antibiotika Mitochondrien
schädigen, Langzeitnitrate,
nitratreiche Nahrungsmittel, Kardiaka, Cholesterinsynthesehemmer,
Aphrodisiaka u. v. a. den NO-Spiegel noch steigern.
Die Krankheiten mit
ihren s. g. Komorbiditäten im Kinder-,
Jugend-, Erwachsenenalter sind eigentlich Mitochondropathien,
ob FMS, Migräne, CFS, MCS, Fettsucht, Diabetes mellitus
Typ II, Autoimmunopathien, Mb. Alzheimer, Mb. Parkinson, Arthrosen,
koronare Herzkrankheit, metabolisches Syndrom usw. Es handelt
sich stets um Multisystemerkrankungen.
Bisherige Untersuchungen
an 821 Patienten (Alter vom Säuglingsalter bis über 70 Jahre) ergab einen positiven
Zusammenhang zwischen pathologisch erhöhten Kryptopyrrolwerten
und nitrosativem Stress. Kryptopyrroliker zeigen eine erhöhte
NO-(Stickstoffmonoxid)-Synthese, gemessen an pathologisch hohen
Citrullinwerten im Urin oder an erhöhten NO-Konzentrationen
der Ausatmungsluft.
Citrullin ist eine Aminosäure,
die als Nebenprodukt der NO-Synthese aus
Arginin + Sauerstoff = NO + Citrullin
entsteht. NO und Citrullin
sind keine stabilen Werte. Sie zeigen sehr rasche Schwankungen,
besonders unter körperlichen Belastungen,
die bekanntermaßen mit einem erhöhten Sauerstoffumsatz
auf Stoffwechselebene insbesondere in den Mitochondrien einhergehen.
Bei der NO-Synthese handelt es sich mit hoher Wahrscheinlichkeit
um die induzierbare NO-Synthese (iNOS).
Mit dieser Feststellung
ergeben sich enorme Konsequenzen hinsichtlich Diagnostik, Therapie
und Einschätzung der Pyrrolurie als
ein nicht selbständiges Erkrankungsbild, sondern als ein
Begleitsymptom einer organübergreifenden Multisystemerkrankung.
NO kommt in vier verschiedenen
Synthesewegen im Organismus zustande:
- Endotheliale NO-Synthese
(eNOS). Hier wird NO in den Innenwänden der Blutarterien
gebildet.
- Neuronale NO-Synthese (nNOS),
der Bildungsort ist die Nervenzelle.
Beide NO-Formen werden
kalziumabhängig gebildet und dienen
als Nervenbotenstoffe bei der Übertragung neuronaler Signale.
- Induzierbare NO-Synthese (iNOS)
als Faktor des Immunsystems. Die induzierbare Form steigt bei
Infekten durch Bakterien, Viren, Parasitosen, aber auch durch
Chemikalienbelastungen an.
- Mitochondriale NO-Synthese
(mtNOS). Mitochondrien bilden NO als Stoffwechselregulator
für die oxidative Phosphorylierung
und damit die zelluläre
Energie-(ATP)-Synthese.
NO hat die Eigenschaft,
sich an Eisen-, besonders an FeS-haltige Enzyme zu binden und
diese zu blockieren. Diese Bindung ist reversibel und kann
durch hohen Sauerstoffpartialdruck wieder gelöst
werden. Dies erklärt auch den Sauerstoffhunger betroffener
Patienten.
Die biochemischen Auswirkungen
einer erhöhten NO-Synthese
sind:
1.
Hemmung der FeS-haltigen
Enzyme in der mitochondrialen Atmungskette, und zwar in den
Komplexen I und II. Mit dieser Hemmung wird weniger ATP gebildet,
die Blockade bedeutet jedoch gleichzeitig auch eine verstärkte Superoxidbildung aus den Mitochondrien,
die durch körperliche Belastung, d. h. gesteigerten Stoffwechsel,
noch verstärkt wird.
2.
Hemmung der FeS-haltigen
Aconitase im Zitronensäurezyklus.
Damit wird die Umwandlung von Zitronensäure in Isozitronensäure
gehemmt. Die Unterbrechung des Zitronensäurezyklus bedeutet
eine mangelhafte Bereitstellung von NADH, so dass auf dieser
Ebene ebenfalls der Elektronenfluss in die Mitochondrien gestört
wird.
3.
Ein weiteres FeS-haltiges
Enzym ist die Leber-7a-Hydroxylase, die die Umwandlung von
Cholesterin in Gallensäuren bewerkstelligt.
Eine Blockade führt damit frühzeitig zu einem Cholesterinanstieg,
der völlig diätresistent ist und nichts mit cholesterinreicher
Ernährung zu tun hat.
Weitere eisenhaltige Enzyme, die auf NO reagieren, sind:
Da in den Mitochondrien
die Zellatmung, die ATP-Synthese, der Zitronensäurezyklus, die Fettsäurenoxidation, die
Glutaminsynthese, die teilweise Steroidhormonsynthese und der
Beginn der Glukose-Neubildung (Glukoneogenese) ablaufen, entwickeln
sich massive Stoffwechseldefizite, die sich dann klinisch in
Form von Hämsynthesestörungen (z. B. Porphyrie), in
Laktoseintoleranzen, vor allen Dingen jedoch in einem chronischen
Energiedefizit äußern. Dieses macht sich besonders
in den energiebedürftigen Organen wie zentralem Nervensystem
und der Muskulatur bemerkbar. Betroffene leiden an einem chronischen
Energiedefizit, sind leichter erschöpfbar, brauchen längere
Erholungspausen, Konzentrationsleistungen sind nur noch in eingeschränkter
Zeit möglich. Ausdauerleistungen, die besonders Energie
aus der Fettsäurenoxidation bedürfen, sind kaum noch
möglich. Das ständige Hungergefühl zwingt Betroffene
zu essen, Kohlenhydrate blockieren jedoch häufig zusätzlich
die Energieerzeugung (Pyruvatdehydrogenase-Defizit in den Mitochondrien),
so dass ständiger Esszwang das Energiedefizit nicht korrigiert,
sondern eher verstärkt. Energieträger aus Kohlenhydraten
können nicht verwertet werden, führen eher zu einer
zwangsläufigen Fettsynthese, während Eiweiße
und Fettsäuren energetisch besser verwertet werden können,
da sie über das Acetylcoenzym A in den Zitronensäurezyklus
eingeschleust werden können.
Klinische Folge ist die
Neigung zu erhöhtem Fettansatz,
chronischer Hunger, chronische Unterzuckerungssituationen und
Neigung zu erhöhten Cholesterinwerten. Die Hemmung der Zitronensäurebildung
verstärkt das Energiedefizit, da Acetylcoenzym A nicht aus
den Mitochondrien in die Zelle ausgeschleust werden kann, da
dies nur über den Zitrat-Shuttle möglich ist.
Weitere Konsequenzen sind
Störungen der Hämsynthese,
so dass Porphyrinopathien auftreten können, chronische Immuninsuffizienz
mit Infektanfälligkeit, Schilddrüsenfunktionsstörungen,
eine verminderte Bereitstellung von g-Aminobuttersäure (GABA).
Das chronische Energiedefizit äußert sich folglich
in einem chronischen Müdigkeits- und Erschöpfungssyndrom.
Die Aminosäure Citrullin hat die Eigenschaft, sich an bestimmte
Eiweiße, z. B. Fibrinogen, anzulagern. Dieses citrullinierte
Fibrinogen wirkt als Antigen und löst Autoimmunreaktionen,
d. h. aseptische (nicht bakterielle) Entzündungsreaktionen
besonders in den Gelenken und der Wirbelsäule aus, so dass
als Folge chronisch springende Gelenkbeschwerden oder auch chronische
Lendenwirbelsäulenschmerzen entstehen, die nichts mit körperlichen
Belastungen zu tun haben. Bei langer Chronizität kann ein
Gelenkrheumatismus entstehen.
Die Blockade des mitochondrialen
Energiestoffwechsels führt
dazu, dass sich die Mitochondrien zu Radikalekanonen entwickeln,
die einen oxidativen Stress auslösen. Treten jetzt Chemikalienbelastungen
hinzu, setzen Th1-Lymphocyten verstärkt Interferon g frei,
das ein starker Stimulator für eine weitere iNO-Synthese
ist. Aseptische Entzündungsreaktionen lösen eine Freisetzung
von Tumornekrosefaktor a aus, der im Rahmen des Entzündungsprozesses
ebenfalls zu einer verstärkten iNO-Bildung führt.
Das chronische Energiedefizit
zwingt die Zellen zum Erhalt ihrer Überlebensfähigkeit,
sekundäre „Notstromaggregate“ wie die membrangebundene
NADH-Oxidoreduktase oder die aerobe Glykolyse anzuschalten. Damit
werden gleichzeitig auch Protoonkogene aktiviert. Zusätzlich
kommt hinzu, dass NO im Körper zu einer verstärkten
Nitrosaminbildung führt, so dass sich hier ein erhöhtes
Risiko für genetische Veränderungen entwickelt.
Bei dem chronischen Energiedefizit
sind besonders Hirnzellen in einem Dilemma, da der sedierende
GABA-Einfluss nicht mehr vorliegt, statt dessen Glutamatrezeptoren
die Überhand gewinnen.
Der durch diese induzierte Kalziumeinstrom kann wegen Energiemangels
der Hirnzellen nicht mehr ausgeglichen werden, es kommt zu einer
ständigen Kalziumüberlastung der Zelle und damit zu
einer Überaktivität, Übererregbarkeit des Hirns.
Die Aktivierung des Glutamat-NMDA-Rezeptors generiert Superoxid
(O2°-).
Die verstärkte Superoxidbildung über den Glutamatrezeptor,
die mitochondriale Superoxidfreisetzung und die Superoxidbildungsraten
durch chronische Entzündungsprozesse als auch über
die membrangebundene NADH-Oxidoreduktase führen zu einer
weiteren Verschärfung der Situation, da das NO mit den Superoxidradikalen
das toxische Peroxinitrit (ONOO°) bildet.
NO hat die Eigenschaft,
sich stärker mit höherer Affinität
an Superoxid zu binden als Superoxid an die entgiftende Superoxiddismutase
in den Mitochondrien (manganabhängig) und im Zellplasma
(Kupfer-, Zink-Superoxiddismutase). Mit Bildung des Peroxinitrits
wird die Mitochondrienfunktion irreversibel gehemmt.
NO° und O2° bilden einen tödlichen
Cocktail!
Peroxinitrit ist hochtoxisch,
oxidierend und lagert sich an aromatische Aminosäuren an wie Tryptophan und seinen
Nachfolgeprodukten wie Serotonin. Die Anlagerung an Phenylanalin
führt zu Anlagerungen an Tyrosin, Katecholamine, so dass
auch Autoimmunreaktionen zum Beispiel in der Schilddrüse
und den Neurotransmittern ausgelöst werden können.
Ein typisches Beispiel ist die Hashimoto-Thyreoiditis. Die Anlagerungsprodukte
sind nitrosierte Aminosäuren, z. B. Nitrotyrosin, die heute
ebenfalls wie citrullinierte Peptide nachweisbar sind.
Peroxinitrit und nitrosierte
Aminosäuren sind sehr früh
bei chronischen Entzündungsprozessen insbesondere im Nervensystem
wie multipler Sklerose, amyotropher Lateralsklerose, aber auch
bei Arteriosklerose und anderen Krankheiten nachweisbar. Als
Folge entwickeln sich Störungen des Hormonhaushaltes und
der Neurotransmitter im Gehirn. Bei chronisch erhöhter ONOO°-Bildung
erhöht sich das Risiko für Autoimmunerkrankungen.
Mit der irreversiblen
Hemmung der Mitochondrienfunktion und dem Dauerbeschuss durch
Sauerstoffradikale werden auch Zellen, Zellkern-DNS geschädigt, außerdem kommt es zu einer
Schädigung des mitochondrialen Genoms. Die Mitochondrien
besitzen ein ringförmiges Genom, bestehend aus 37 DNS-Molekülen,
die aufgrund eines geringen Histon-Eiweißgehaltes nicht
reparabel sind. Die Schädigung des mitochondrialen Genoms
setzt nicht sofort ein, sondern nach einer gewissen Latenzzeit.
Die Ursache liegt darin, dass jedes mitochondriale Gen ca. 500
bis 1.000 Kopien besitzt. Werden 5 bis 10 % der Kopien geschädigt,
ist klinisch noch mit keiner gravierenden Leistungseinbuße
zu rechnen. Der Heteroplasmie-Grad beträgt nur 5 bis 10
%. Steigt dieser auf 40 oder 50 % an, zeigen sich schon deutliche
Leistungseinbußen der mitochondrialen Funktion. Am häufigsten
findet man Störungen der Pyruvatkinase mit Kohlenhydratverwertungsstörungen.
Kohlenhydrate aus Zucker, Nahrungsmitteln können energetisch
nicht verwertet werden. Sie führen zu einer Laktazidose
mit einem Laktat-, Pyruvatverhältnis größer als
10 : 1. Mit Ausbildung der Laktazidose verstärken sich Stoffwechselstörungen
und die Erschöpfbarkeit.
Mitochondriale genetische Schäden werden mütterlicherseits
vererbt, nicht durch den Vater. Dies erklärt unter anderem,
dass die Kryptopyrrolurie auch vererbt werden kann.
Da NO die Hämsynthese stört, ebenfalls die Funktion
anderer hämhaltiger Substanzen, kommt es zu einer Kryptopyrrolurie.
Sie zeigt im Tagesverlauf starke Schwankungen, ist als Stressfaktor
für das Nervensystem zu werten und führt zu den bekannten
Defiziten an Vitamin B6 und Zink. Diese Defizite sind weniger
aus den Serumbestimmungen erkennbar. Wesentlich aussagekräftiger
ist die Analyse auf Cystathionin im Urin. Es steigt an, wenn
der Vitamin-B6-Bedarf im Organismus nicht gedeckt werden kann,
Serumwerte können durchaus noch im Normbereich oder sogar
erhöht vorliegen. Ein Zinkmangel zeigt sich besonders durch
intrazelluläre Analysen, weniger durch Serumbestimmungen.
Im Rahmen der Mitochondropathie ist
die Kryptopyrrolurie für
die Überlebensfunktion des Körpers eine wichtige regulatorische
Größe. Der Zinkmangel ist bedeutsam, da dadurch zahlreiche
Kinasen wirkungslos werden und die Phosphorylierung von Vitamin
B6 und Vitamin B1 nicht mehr im vollen Umfang möglich ist.
Damit entstehen sekundäre Defizite durch einen Vitamin-B6-Mangel,
z. B. Neurotransmitterbildung, Eiweißsynthese und Transaminierungsreaktionen.
Der niedrige Zinkspiegel ist wahrscheinlich durch den Organismus
wünschenswert, da bei der niedrigen energetischen Ausgangssituation
die Zufuhr von Zink zusätzlich die Akonitase im Zitronensäurezyklus
hemmen würde und außerdem Zink den Glutamatrezeptor
(NMDA-Rezeptor) zusätzlich aktiviert. Damit würden
Energiedefizite und Übererregungszustände zunehmen.
Das Hirn hat für die Aufrechterhaltung seiner Leistungsfähigkeit
und Sicherung einer minimalen Energiebereitstellung den Vorrang.
Nachteile sind Vitamin-B6-Verwertungsstörungen, aber auch
das erhöhte Risiko für weitere Störungen/Erkrankungen.
Besonders zinkreich ist die Netzhaut, die Vorsteherdrüse
und der Hippocampus, der für die Umschaltung des Kurzzeit-
in das Langzeitgedächtnis verantwortlich ist. Bei Zinkmangel
kann auch Vitamin A nicht transportiert werden, da das retinolbindende
Protein zinkabhängig wirksam ist.
Diese Situation erklärt auch, dass Kryptopyrroliker häufig
mit massiven Nebenwirkungen auf Zinkeinnahmen reagieren. Leichte
Formen dagegen zeigen rasche klinische, zerebrale Besserungen
durch eine Vitamin-B6- und Zinkzufuhr. Bei leichten Formen haben
betroffene Personen einen verstärkten Appetit auf Fleisch
und -gerichte, bei schweren Formen tritt eine Abneigung gegen
Fleisch auf, da die Umwandlung des Muskeleiweißes in körpereigenes
Eiweiß Vitamin-B6-abhängig abläuft und bei entsprechend
starkem Defizit an Zink und/oder Vitamin B6 Fremdeiweiß nicht
mehr normal verwertet werden kann.
Ein chronisches Energiedefizit im Nervensystem
führt häufig
zu zusätzlichen Aktivierungen von C-Nervenfasern. Diese
umgeben netzartig Mastzellen, so dass bei Reizungen auch verstärkt
Histamin freigesetzt wird. Die chronische Histaminose (Histadelie)
wirkt auf das Hirn erregend, peripher ist es eine Frage der Zeit,
wann sich Allergien gegen äußere Faktoren (Pollen,
Staub usw.) ausbilden. Die betroffenen Personen erkranken nicht
wegen der Pollen, der Milben usw. an allergischen Reaktionen,
sondern an einer gesteigerten Histaminfreisetzung und einem gestörten
Histaminabbau.
Die Diaminoxidase benötigt zum Histaminabbau Kupfer und
Vitamin B6. Im Gehirn kommt zwar keine DAO vor, dafür laufen
hier Methylierungsreaktionen ab, die S-Adenosylmethionin benötigen.
S-AM braucht zur Wirksamkeit jedoch eine ausreichende Methioninversorgung über
Fleisch als auch eine ausreichende Vitamin-B6-, Folsäure-
und Vitamin-B12-Versorgung. Falls wenig Fleisch gegessen wird,
geraten zusätzlich betroffene Personen in ein Vitamin-B6-,
Vitamin-B12- und Methionindefizit. Damit kann im Gehirn und peripher
nicht mehr ausreichend Histamin abgebaut werden. S-AM ist außerdem
notwendig für die Synthese von Adrenalin, die Bildung des
Schlafhormons Melatonin aus dem Serotonin und für die Bildung
von Polyaminen wie Spermidin und Spermin, die eine wichtige Rolle
bei der Zellteilung und -reifung ausüben.
Ein Zinkmangel führt zur Funktionsschwäche der Zn/Cu-Superoxiddismutase.
Außerdem werden Glutathion-S-Transferasen bei Zinkmangel
wirkungslos. Betroffene reagieren empfindlicher auf Fremd- und
Schadstoffe. Zusätzlich hemmt NO auch die Cytochrom-P450-Enzyme,
die für die Phase-I-Entgiftung so wichtig sind.
Die metabolischen Konsequenzen einer Mitochondropathie sind
wesentlich gravierender, auf die jetzt nicht weiter eingegangen
werden soll.
Zusammenfassend stellen wir fest, dass
die Kryptopyrrolurie nur als Begleitsymptom
einer wesentlich ernsteren Störung auf mitochondrialer Ebene
signalisiert, die organübergreifend Leistungsdefizite auslöst
und bei Nichtbeachtung zu massivsten Störungen der Gesundheit
auf Multiorganebene wirksam wird.
Mütter mit KPU und Mitochondropathie zeigen ein erhöhtes
Risiko für Schwangerschaftskomplikationen. NO aktiviert
die Uteruskontraktionen und öffnet den Muttermund. Folgen
sind Frühgeburten.
Metabolische Defizite und der chronische
NO-Überschuss
führen zu Reifungsstörungen des kindlichen Hirns. Visuelle,
akustische und motorische Zentren, die Vernetzung der rechten
und linken Hirnhälften, die Dominanz des linken Temporallappens
sind unterentwickelt, ebenso die Vernetzung der Neuronen untereinander.
Die Kinder wachsen mit deutlichen neurologischen und psychischen
Defiziten auf. Kinder mit ADHS zeigen ein um 3 % kleineres Hirnvolumen.
Als weitere Symptome der Mitochondropathie
besitzen sei ein erhöhtes Risiko für Neurodermitis, Nasenpolypen, Mittelohrentzündungen,
Bronchitiden, Allergien u. v. a. Erkrankungen. Der Arzt spricht
von Komorbiditäten, die aber keine sind.
Hieraus folgt, dass die Behandlung der
Pyrrolurie nur bei leichten Formen mit B-Vitaminen, Zink und
anderen Mikronährstoffen
erfolgen kann, letztendlich muss die Kryptopyrrolurie wie eine
Mitochondropathie behandelt werden. Dies ist nur durch Mikronährstoffe
möglich, die Einfluss auf den Elektronentransport der Mitochondrien
ausüben und eine Verbesserung des Zitronensäurezyklus
sicherstellen.
Betrachten wir die im Kindesalter auftretenden
ADS, ADHS, Neurodermitis-, Erschöpfungs-, Schmerz- und Allergie-Syndrome der Kinder,
sind dies nicht isolierte Erkrankungen, sondern stets Ausdruck
der Mitochondropathie, da bei ihnen gleichermaßen erhöhte
NO-Bildungsraten oder Citrullinsyntheseraten nachweisbar sind.
Eine
kausale Therapie ist folglich nur mit mitochondrialen Therapiemaßnahmen
möglich, nie jedoch durch symptomatische Behandlung wie
Ritalin, Kortikoide oder andere auf das Immunsystem einwirkende
Medikamente. Die Entwicklung frühkindlicher Allergien gegen
Eiweiße sind an und für sich keine allergischen Reaktionen,
sondern Ausdruck einer verstärkten Histaminfreisetzung,
einem gestörten Histaminabbau und eines nitrosativen Stresses.
Zahlreiche Dipeptidasen des Dünndarms (Eiweiß abbauende
Enzyme) wirken nur zinkabhängig. S. g. Eiweiß-, Kuhmilchallergien
haben hier ihre Ursache. Da bei dieser Mitochondropathie auch
Abbaustörungen von Laktose, Fruktose und Gluten zwangsläufig
sind, entwickeln sich auch derartige Symptome. Falsch wäre,
Kinder, Jugendliche auf eine entsprechende Diät zu setzen,
da dies keine kausale Therapie darstellen kann. Hohes NO und
Histamin öffnen/schädigen die Bluthirnschranke. Damit
sind auch Störungen von Nervenzellen auf die Dauer vorprogrammiert.
Bei zahlreichen Betroffenen konnte eine pathologische Erhöhung
von Hirnschrankeneiweiß S-100 oder auch der neuronenspezifischen
Enolase nachgewiesen werden.
Mit der mitochondrialen Therapie lassen
sich damit erfolgreich zahlreiche Begleitsymptome/Erkrankungen
wie Neurodermitis, Müdigkeits-,
Erschöpfungssyndrom, Wirbelsäulen-, Gelenkschmerzen
und Allergien gleichzeitig behandeln.
Scheinbar altbekannte Tatsachen aus
dem Blickwinkel der Mitochondropathie und des nitrosativen
Stresses betrachtet, ergeben folglich völlig
neue, wissenschaftlich begründbare und kausale Therapiemöglichkeiten,
die s. g. evidenzbasierten Therapiemaßnahmen wie Ritalinbehandlungen
von Kindern mit ADHS, Behandlung von Neurodermitis mit Immunmodulatoren
oder Kalzineurinhemmern, die Kortikoidtherapie von Allergien
usw. die Indikation entziehen.
Die Kryptopyrrolurie ist lediglich ein Symptom einer Mitochondropathie.
