分子生物學

　真核生物的基因調控比原核更為複雜，跟原核主要的差別有三，首先，真核生物的基因調控蛋白質，可以組合(assemble)在距離啟動子甚至幾千個鹼基對遠的地方，也就是單一的啟動子可能被不限數量的調控序列所影響。再來是，真核的RNA聚合脢II無法單獨轉錄DNA，需要一些被稱為general transcription factor的蛋白質結合(bind)在啟動子，聚合脢II才能結合在啟動子並開始進行轉錄，這個結合步驟的快慢可以受調控訊息及基因調控蛋白質的影響。第三個不同是，真核有將DNA包裹成染色質的機制，這步驟也可用以調控基因。

如下圖所示，在強化子(enhancer)與啟動子之間DNA會形成外圈環，以供轉錄活化子(activator)結合在強化子，與在遠處結合在啟動子序上的蛋白質作用，進而強化(增加)基因的轉錄，這個機制也會發生在細菌只是機率較低，且強化子與啟動子距離較短。

　如下圖所示，真核的調控區(gene control region)包含了啟動子與基因調控序列，通常基因調控序列與啟動子之間的距離不會大於50,000個鹼基對，在此章所指的基因是泛指所有會轉錄出RNA的片段，人類的基因大約有5~10%會轉錄基因調控蛋白，大部份會與特定的DNA序列結合，部份則是與其他DNA結合蛋白結合在一起。

　所有的基因調控蛋白質都有兩個區域，一個是用以辨識DNA序列的DNA結合區(DNA binding domain)，一個是用以加速轉錄起始的活化區(activation domain)，我們可知確實只有在轉錄因子含活化區時才能啟動轉錄，基因調控蛋白藉著前述機制與改變染色質的結構，發揮吸引、定位、修飾轉錄的作用，以使生化反應精準地進行。

　一般將RNAPolII定位到啟動子是如此圖流程，但也有不少是如此圖，透過與一個包含了20個次單位的蛋白質複體(mediator)－RNA pol II holoenzyme(全脢)作用，讓RNAPolII定位到啟動子。很多轉錄活化子都是利用與這個全脢作用來影響general transcription factor及RNA聚合脢II全脢的結合到啟動子，但也有活化子不需要mediator就能影響轉錄。活化子也藉共價修飾組蛋白(covalent histone modification)與核小體重建(nucleosome remodeling)改變染色質結構來增進基因的表現。活化子藉結合到特定序列，引入HATs(Histone acetyl transferase，組蛋白乙醯脢)，及需ATP的染色質重建複體(chromatin remodeling complex)作用在附近的染色質，以使general transcription factor及RNA聚合脢II全脢可以更容易接近DNA，或是引入其他基因調控蛋白的結合。general transcription factor TFIID也可以認被修飾過的組蛋白，幫助刺激轉錄的起始。另外，一群基因活化蛋白(gene activator protein)可以協力運作，提高轉錄效能，這種協力運作被稱為transcriptional synergy(協力轉錄)。

　至於抑制子的機制的部分，我們知道抑制子會跟活化子競爭調控序列，也可能會結合在活化子的活化區，或是早活化子一步先結合在調控序列，或者是引入染色質重建複體或組蛋白去乙醯脢使染色質緊密無法轉錄。

　不同的基因調控蛋白之間也可以組合(combination)，當兩個不同的調控蛋白結合到DNA上後，會提供一個獨特的表面供第三個調控蛋白結合；同一個調控蛋白可以與不同的調控蛋白組合成複體，可能參與活化或抑制基因的表現，視複體結合的調控序列而定；此例中第三個調控蛋白，無法直接與DNA結合，但與已與DNA結合的蛋白質結合，通常都被稱為共活化子(coactivators)或共抑制子(corepressors)。一般都是結合到較短的序列，但某些例子的enhancesome(強化體)由一個architectural protein先將DNA彎曲某個定義的角度後，其他蛋白質再陸續結合。

　基因表現的組合調控(combinatorial control of gene expression)的機制，除了前述的基因調控蛋白間的異聚(heterodimerization)、上述的基因調控蛋白組合小複體結合到DNA上，還有另一種組合調控，是如下圖所示，單一基因有多個基因調控蛋白的多調控位可以一起影響啟動子的轉錄起始。

　在哺乳動物裡，最廣為人知的複合調控區就是人類的β-globin基因，只有紅血球以及在某個發育時期(development)的某個特定時間不會表現，其調控一般認為此基因的各調控蛋白濃度在發育時期會改變，這些調控蛋白的特定組合才能驅動基因轉錄。人類的β-globin基因是globin基因叢集(cluster of globin gene)的其中一個基因，叢集中的五個基因被排除在紅血球(erythroid cell)的細胞譜系(cell lineage)，除此之外，每個基因都在發育時期的特定階段與特定的器官(organ)才表現，也都有調控其在特定時間與組織(tissue)表現的一群特定的基因調控蛋白。

　除了基因各自的調控，另外，globin基因叢集似乎受制於一個共有的調控區，被稱為locus control region(LCR)，LCR似乎是一段控制染色質緊密的調控序列，調控相距較遠的基因或基因叢集是否可以被接近並進而表現，通常有兩個調控步驟，第一步是整個globin locus的染色質會變得較不緊密，第二步是其他的調控蛋白結合到DNA然後直接影響基因的表現。例如，在不表現globin基因的細胞(例如腦和皮膚細胞)，整個基因叢集似乎被緊密地包裹成染色質，而在紅血球裡，基因叢集仍被包裹在核小體中，但更高層級(更緊密)的包裹似乎是較前者不緊密。

　LCR出現在人類基因體，且調控許多細胞型態的多樣化，一種理論認為結合在LCR的調控蛋白會先與結合在其調控的基因調控區的蛋白質作用，然後結合在LCR上的蛋白質吸引染色質重建複體與組蛋白修飾脢，以在轉錄起始前先改變那個基因座(locus)的染色質結構；另一種理論則認為一開始結合在LCR的蛋白質會吸引其他會共同組合的蛋白質，因此可以沿著DNA，朝它們所調控的基因分布，以調整它們作用區的染色質結構。

　一般來說，基因調控蛋白也會被細胞外的訊息(signal)調控，也就是一個細胞裡的基因的表現形式，可被視為是細胞間基因調控網絡(intracellular gene control network)，對來自細胞環境(surrounding)的資訊的反應的複雜分子計算(complicated molecular computation)結果。

　至於如何區隔(compartmentalization)基因之間的表現，就是絕緣子(insulator element的工作，絕緣子又被稱boundary element，其為一段DNA序列，包圍在真核基因及其調控區，可用以減輕異質染色質的再壓縮(repress)效應，使基因可以正常表現；絕緣子若位在強化子可影響的基因的強化子與啟動子之間，可阻礙強化子的作用，也就是能避免基因被較遠基因的基因調控蛋白影響。

　除了調控蛋白與訊息對轉錄的影響之外，在某些細菌和它們的病毒，會藉著交換RNA聚合脢的次單位(subunit)來幫助調控基因轉錄，很多細菌有許多不同的σ因子可以與RNA聚合脢核心(core)作用，以辨認不同的一群啟動子，這種設計可以只靠σ因子的轉換一次關閉或啟動大量的基因，通常此機制也被細菌性病毒用以接管宿主的聚合脢，以迅速且連續地活化好幾組病毒基因。

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