III Plan Nacional: Neurociencias
Definición del ámbito temático

La investigación en Neurociencias incluye los aspectos básicos (la biología, bioquímica, fisiología y genética del sistema nervioso), clínicos (diagnóstico, pronóstico y terapéutica), epidemiológicos (frecuencia, factores de riesgo, prevención, evaluación de servicios sanitarios, y Salud Pública), y sociosanitarios de las enfermedades neurológicas y psiquiátricas.

En el área de las Neurociencias se van a abordar los siguientes grupos de enfermedades:

Enfermedades Neurodegenerativas:
Enfermedad de Alzheimer y otras demencias, enfermedad de Parkinson, síndromes parkinsonianos y otros trastornos del movimiento, ataxias y enfermedades de motoneurona.

Patología Cerebrovascular:
Isquemia cerebral y hemorragia.

Neuroinmunología y neurooncología:
Esclerosis múltiple, encefalitis alérgicas, tumores primarios y secundarios del sistema nervioso, síndrome paraneoplásico.

Alteraciones del desarrollo y la evolución del sistema nervioso:
Desarrollo patológico del sistema nervioso, retraso mental, trastornos del aprendizaje, conductas anormales y trastornos de personalidad en el niño, trastornos de comunicación en el niño, enfermedades neuropediátricas.

Enfermedades neuromusculares:

Miopatías y neuropatías.

Epilepsia, actividad eléctrica cerebral y sueño:
Enfermedades que cursan con trastorno de la regulación de la actividad sináptica y de los ritmos cerebrales;

Dolor periférico, central y neuropático:
cefaleas, algías faciales, dolor central y periférico.

Trastornos psicóticos:

Trastornos esquizopsicóticos. Trastornos bipolares. Depresiones melancólicas.

Trastornos del control de impulsos:

Conductas adictivas.

Trastornos del Espectro ansioso.


Justificación de la priorización y relevancia del programa

La mortalidad por enfermedades del Sistema Nervioso ha experimentado un gran incremento en los últimos años. Las enfermedades neurodegenerativas, especialmente las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, son enfermedades de carácter crónico, que presentan una alta prevalencia y ocasionan un elevado grado de incapacidad. Sus repercusiones a nivel humano y los costes económicos y sociales que generan, su manejo, diagnóstico y tratamiento son de enormes dimensiones. Estos últimos irán creciendo al aumentar el número de individuos afectados, asociado al progresivo envejecimiento de nuestra población. La patología cerebrovascular aguda o ictus constituye un problema asistencial complejo y creciente. En la actualidad los cuadros ictales representan una de las dos primeras causas de mortalidad, pero sobre todo, la primera causa de incapacidad en el adulto y la segunda de demencia; su impacto social está en aumento debido al incremento de edad de la población y al cambio de la forma de vida rural a la urbana. El dolor es la primera causa de búsqueda de ayuda médica, y es un problema social de primera magnitud, que tiene repercusiones que trascienden al mundo médico y se extienden al ámbito socioeconómico. Las enfermedades neuromusculares producen en una elevada proporción de los casos invalidez por debilidad muscular progresiva y crónica y son un problema sociosanitario importante. Los trastornos mentales y del comportamiento también han experimentado un incremento sustancial en los últimos tiempos y constituyen un problema médico y socioeconómico especialmente relevante. En este momento representan conjuntamente la principal causa de gasto farmacéutico (antipsicóticos y ISRS) y uno de los fármacos de máximo consumo (benzodiacepinas). Por otra parte, en Europa, incluyendo España, los trastornos mentales llegan a suponer el 43% de la discapacidad y un 22% del total de la carga de enfermedad, entendiendo como carga global de enfermedad, la suma de las muertes prematuras y los años vividos con discapacidad. Los estudios de la OMS sobre Carga Global de la Enfermedad, demuestran que los trastornos mentales suponen a nivel mundial, un 25% de la discapacidad y un 9% de la carga total de enfermedad. Entre las 10 causas más importantes de discapacidad mundial, 6 son por trastornos mentales o del comportamiento: depresión mayor, uso de alcohol, trastorno bipolar, esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo y consumo de drogas.

Estructura y Objetivos

En los últimos años,se ha producido un evidente progreso en la investigación biomédica básica en Neurociencias, que no ha tenido la suficiente repercusión en su aplicación real a la práctica clínica. Uno de los objetivos estratégicos en el área de Neurociencias es la promoción y el fomento de la investigación traslacional, entendida ésta como una nueva forma de investigación, que incluye entre sus objetivos la aplicación de los descubrimientos de la ciencia básica biomédica en la práctica clínica y, que debe considerarse como la forma lógica de realizar preguntas científicas relevantes provenientes de la observación clínica. Por otra parte, el reciente desarrollo y avance de nuevas tecnologías aplicadas al campo de las Neurociencias ha permitido obtener nuevas herramientas de gran utilidad en investigación, tales como la neuroimagen, la biología molecular, la proteómica y los modelos de comportamiento.

Las líneas específicas de actuación serían las siguientes:

Aproximaciones genómicas y proteómicas en Neurociencias

Identificación, mediante análisis genómico, de posibles nuevos genes relacionados con las enfermedades. Construcción de bases de datos bioinformáticas, fundamentadas en la genómica comparativa. Estudio genómico funcional de patrones de expresión en el contexto de las patologías. Generación de información proteómica masiva acerca de las interacciones de los productos de genes implicados en neuropatología. Alteraciones en el metaboloma. Análisis estructural de macromoléculas y estructuras subcelulares. Desarrollo de técnicas de diseño molecular. Quimioinformática, modelización molecular y química computacional.
Desarrollo de modelos animales y celulares para el estudio de enfermedades neurológicas y y psiquiátricas
Desarrollo de animales transgénicos (sobreexpresión, expresión ectópica, knockouts, knockins y condicionales), para genes implicados en la fisiopatología del sistema nervioso. Caracterización del fenotipo resultante de la manipulación genética y utilización de los modelos murinos de enfermedades humanas para el desarrollo y ensayo de nuevas estrategias terapéuticas farmacológicas, ambientales y de terapia génica. Aproximación a los mecanismos patogenéticos asociados a la sobreexpresión génica y estudio de los mecanismos moleculares de la fisiología del SN. Estudio del impacto de la manipulación genética en la respuesta farmacológica y en la capacidad plástica del cerebro frente a insultos de diferente tipo. Desarrollo de nuevos modelos comportamentales para el estudio de enfermedades psiquiátricas y enfermedades neurológicas con sintomatología compleja. Desarrollo y caracterización de modelos animales simples (C. Elegans, Drosophyla, Xenopues, pez cebra). Desarrollo de modelos celulares de enfermedad. Modelos celulares de barrera hematoencefálica.

Aplicación de las técnicas de neuroimagen en investigación básica y clínica

Puesta a punto y utilización de técnicas de microPET en roedores. Aplicaciones en modelos animales de enfermedades neurológicas, identificación de nuevas dianas farmacológicas y esclarecimiento del mecanismo de acción de los psicofármacos. Utilización de técnicas de neuroimagen en humanos para mejorar el conocimiento de los procesos fisiopatológicos implicados en enfermedades neurológicas y esclarecimiento del mecanismo de acción de los psicofármacos.
Estudio de las bases genéticas de las enfermedades neurológicas y psiquiátricas
Enfermedades monogénicas y poligénicas. Polimorfismos genéticos. Mecanismos de mutaciones: pérdida de función y ganancia de función en proteínas. Polimorfismos genéticos
Estudio de los mecanismos moleculares y celulares de las enfermedades del sistema nervioso
Alteraciones en la regulación del ciclo celular, señalización inter e intracelular, apoptosis, diferenciación celular y senescencia. Biología celular y molecular de la neurotransmisión y sus alteraciones. Vías de señalización intracelular en neurodegeneración
Terapia génica e ingeniería celular tisular
Técnicas de aislamiento y manipulación de células progenitoras orientadas al análisis e intervención del programa de diferenciación hacia tejido nervioso y muscular; modelos experimentales de trasplantes de células y tejidos. Desarrollo de vectores.
Investigación fisiopatológica y clínica

Investigación fisiopatológica. Modelos experimentales de enfermedades neurológicas y psiquiátricas.

Enfermedades del sistema nervioso central con acumulaciones anormales de proteínas: amiloidosis, taupatías, alfa-sinucleinopatías, prionopatías, enfermedades resultantes de extensión de tripletes (enfermedad de Huntington, ataxias espinocerebelosas dominantes, entre otras). Enfermedades del músculo estriado con alteración definida de proteínas: distrofinopatías, sarcoglicanopatías, disferlinopatías, calpainopatías, miopatías con acumulación de desmina, entre otras. Inmunopatología. Mecanismos del dolor central y periférico. Neurobiología de la adicción, psicosis, trastornos afectivos y trastornos cognitivos. Fisiopatología del endotelio vascular cerebral y angiogénesis del SNC. Enfermedades metabólicas del sistema nervioso, y enfermedades lisosomales y peroxisomales.


Investigación Psicopatológica. Modelos experimentales del comportamiento psicopatológico individual y social. Psicofisiología de la atención, la memoria y el aprendizaje. Modelos experimentales del aprendizaje. Psicología del neurodesarrollo. Psicofisiología del control de impulsos


Avances en el diagnóstico y pronóstico. Marcadores biológicos para el diagnóstico precoz. Detección del deterioro cognitivo. Neuropsicología. Marcadores de evolución clínica e historia natural. Electrofisiología. Técnicas de imagen: RM funcional y tomografía de emisión de positrones. Imagen molecular. Diagnóstico neurogenético. Neuropatología. Diagnóstico y tratamiento prenatal de enfermedades genéticas. Desarrollo de métodos diagnósticos no invasivos. Nosología Psiquiátrica. Sistemas diagnósticos categoriales o dimensionales. Instrumentos de evaluación, detección y evolución psicopatológica. Investigación farmacológica y terapeútica.

Farmacogenómica y farmacogenética en el tratamiento de las enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Desarrollo traslacional de nuevos fármacos en neurofarmacología y psicofarmacología. Investigación Psicoterapéutica. Neuroimagen y evaluación de respuesta terapéutica.

Investigación epidemiológica, en salud pública, y en servicios de la salud en Neurociencias. Estudios de prevalencia e incidencia de enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Creación de bancos de datos potentes para realizar estudios epidemiológicos y de historia natural de estas enfermedades Identificación de los orígenes (investigación etiológica), de los problemas y de los riesgos de salud de las poblaciones. Identificación de los factores de riesgo conductuales, sociológicos y ambientales, y la interacción de los mismos en el proceso que conduce a las principales enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Estudios de frecuencia de mutaciones y de proteinopatías (epidemiología genética y molecular) que dan origen a enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Identificación de los factores genéticos que determinan la susceptibilidad a fármacos y tóxicos ambientales. Identificación de los factores genéticos que determinan la vulnerabilidad al estrés. Desarrollo de sistemas automatizados y rápidos de análisis de variantes genéticas en la población. Detección y desarrollo de nuevos métodos para la determinación de los factores de riesgo en la población general o en subpoblaciones específicas.

Estrategia relativa a centros e instalaciones

La investigación en Neurociencias debe disponer de servicios generales en forma de unidades de referencia tecnológica para diversas instituciones de investigación. Se trata de desarrollar instalaciones científicas grandes y medias de utilización por parte de varias instituciones. Se considera que deberían priorizarse un número reducido de centros de recursos científicos y desarrollo tecnológico. En muchos casos se trata de identificar las infraestructuras existentes y establecer una coordinación adecuada de las mismas, pero en otros casos es necesario crear nuevas infraestructuras en los lugares en los que existen científicos con capacidad demostrada para su liderazgo y gestión. Todo ello debe realizarse teniendo en cuenta las Redes de Centros y de Grupos del Fondo de Investigaciones Sanitarias o las acciones específicas que desarrolla la fundación Genoma España. En este sentido, es necesario garantizar la continuidad de las redes e institutos de interés estratégico que se han creado a través de acciones desarrolladas por parte de las distintas instituciones.

Bioinformática
Se considera necesario apoyar la Red de Centros de Bioinformática que recientemente se ha desarrollado con el apoyo de Genoma España. Se trata de incrementar la capacidad bioinformática de los distintos grupos de investigación y cubrir necesidades como el mantenimiento de bases de datos para la investigación genómica y proteómica, el desarrollo y mantenimiento de paquetes de programas integrados para análisis de secuencias, estudio de perfiles de expresión, y análisis de microarrays; el soporte especializado sobre análisis computacional de biosecuencias; y el soporte de telemedicina con especial énfasis a las áreas de más rápido desarrollo científico y que precisan de un apoyo estratégico específico.

Genotipación Molecular
Se considera prioritaria la creación de centros con alta capacidad para la genotipación molecular. Los objetivos de estos centros serían el análisis de variantes de secuencia única (SNPs, single nucleotide polymorphisms) a gran escala; los estudios de ligamiento genético de alta densidad y de heterocigosidad mediante microsatélites y polimorfismos in/del; el análisis de variabilidad genómica de duplicaciones segmentarias y de copias de genes; los estudios globales de la variabilidad genotípica en enfermedades monogénicas y multifactoriales; la determinación de factores de susceptibilidad genética o lugares de riesgo cuantitativo (QTL) en el genoma humano.; los estudios globales de variabilidad del genoma en modelos animales de especial interés biomédico (ratón y rata); los estudios farmacogenéticos y farmacogenómicos; y el desarrollo de bancos de líneas celulares y de DNA de poblaciones controles de referencia y de enfermedades humanas de herencia monogénica y multifactorial.


Modelos de Enfermedades
Si bien todos los centros de investigación biomédica de calidad deberán disponer de instalaciones que permitan los estudios de modelos animales de enfermedades humanas, es deseable que existan otros centros que aporten recursos materiales y personales altamente especializados que faciliten la investigación en Neurociencias. Este tipo de centros dispondrán de medios necesarios y personal especializado para: generación y producción de ratones transgénicos, knockouts, knockins y knockouts condicionales; microinyección de DNA y de células ES (embryonic system cells); desarrollo de líneas de células ES de nuevas cepas de ratón; desarrollo de estudios funcionales mediante tecnología de interferencia de RNA (RNAi) en modelos animals de mamíferos para aplicaciones clínicas; identificación de nuevas dianas de enfermedad empleando RNAi en modelos animals y desarrollo de nuevos modelos de enfermedad basados en la aplicación de RNAi; caracterización general del fenotipo y estudios conductuales especializados; mantenimiento y producción de líneas transgénicas y otros modelos murinos de enfermedades humanas; banco de esperma y embriones de ratón criopreservados; y desarrollo de bases de datos relacionadas con líneas transgénicas y modelos murinos de enfermedades humanas.


Terapia Génica y Celular
La dotación de centros de recursos en terapia génica y celular facilitará la transferencia de conocimientos de la investigación básica a la práctica clínica. Estos centros deberían realizar las siguientes funciones: mantenimiento y conservación de vectores y líneas de interés para terapia génica; producción de vectores a gran escala de acuerdo con normas GMP; pruebas de seguridad biológica para vectores y líneas celulares; desarrollo y aplicación de vectores no virales para terapia génica.; desarrollo de estrategias terapia de enfermedades mediante interferencia de RNA (RNAi); y desarrollo e investigación de terapias basadas en el empleo de células madre.

Bancos de cerebros y tejidos
La dotación y mantenimiento de Bancos de Tejidos Nerviosos, con protocolos estandarizados y comunes para la obtención, clasificación, conservación, archivo y cesión de muestras a distintos grupos de investigación en relación a proyectos determinados, es una facilidad necesaria y prioritaria para el estudio del desarrollo, funcionalismo fisiológico y envejecimiento del sistema nervioso, así como sobre enfermedades neurológicas en tejidos humanos. Los Bancos de Tejidos Neurológicos deben de poder suministrar material biológico congelado, fijado en formol o incluido en parafina con el menor tiempo de retraso en el procesamiento post-mortem. Además de los Bancos de Tejidos Neurológicos que se refieren a Bancos de Cerebros, es necesaria la dotación de Bancos de Músculo (biopsias musculares) y de Bancos de Tumores del sistema nervioso. Así mismo, debe de potenciarse la dotación de bancos de líquidos y serotecas, así como bancos de ADN, junto a bancos de datos clínicos para estudios de evolución y marcadores de las enfermedades neurológicas, y para el estudio a medio y largo plazo de enfermedades monogénicas y poligénicas. En todos los casos de investigación sobre muestras biológicas, debe de contarse con el consentimiento informado del paciente o de sus familiares según protocolos aprobados por los Comités de Ética de los Centros.

Objetivos específicos de las acciones horizontales

Recursos humanos
La disponibilidad de recursos humanos altamente capacitados para biomedicina es fundamental para el desarrollo de un sistema sanitario capaz de responder al avance de las nuevas tecnologías y conocimiento científico. La formación adecuada de los profesionales de las ciencias de la salud (médicos, biólogos, bioquímicos, farmacéuticos, y otros profesionales), tanto predoctoral como postdoctoral, condiciona el desarrollo futuro de la investigación biomédica y de la calidad de la práctica clínica. Se requieren las siguientes acciones concretas:

Programa de formación en investigación tras Formación Sanitaria Especializada (post MIR)

La formación sanitaria especializada (FSC) ha alcanzado cotas elevadas de calidad como proceso formativo de excelencia para la práctica asistencial, pero adolece de defectos importantes como el déficit de formación en investigación, que puede hipotecar a largo plazo el futuro de nuestro sistema asistencial. El programa post-FSC tiene como objetivo fundamental proporcionar educación y entrenamiento en las habilidades necesarias para llevar a buen término investigación biomédica de calidad. Este programa debería impartirse en hospitales con tradición de investigación plenamente contrastada, en departamentos universitarios o en centros del Consejo Superior de Investigaciones Científicas.

Formación de médicos especialistas investigadores (MEI)
Estos profesionales desarrollarían sus actividades dentro de las unidades multidisciplinares de los Hospitales Universitarios y en los Institutos de Investigación sanitaria (IIS) asociados. La formación de este tipo de profesional, similar a los MD/PhD, del que carecemos en España debería ser un objetivo prioritario. Los MEI deben formarse igual que los MIR, siguiendo un programa de formación específica en los HU/IIS acreditados. Programa similar debe ponerse en marcha para especialistas (FIR, BIR, etc) que procedan de licenciaturas no médicas.

Incorporación de investigadores a tiempo total
La carrera de investigador biomédico, además de su indudable componente vocacional, debe ser capaz de atraer a los más brillantes estudiantes con unas condiciones suficientes de retribución y de trabajo y unas perspectivas razonables de integración estable en el sistema en función del esfuerzo y del mérito. En los últimos años se han producido algunas iniciativas muy positivas, que merecen ser consolidadas y mejoradas en lo posible como el programa de contratos para investigadores (IC) del Instituto de Salud Carlos III. y el Programa Ramón y Cajal. La primera promoción de contratados del programa del ISC III termina su período de 6 años en Marzo del 2004, y la primera del programa Ramón y Cajal dos años después. Sería necesario un esfuerzo por parte de los agentes implicados para, una vez evaluado su trabajo, estabilizar o prorrogar dichos contratos.

Una propuesta podría ser establecer dos períodos en la incorporación del investigador. En una primera fase se incorporarían a un grupo de investigación preexistente en la institución, dedicando al menos el 10-15 % de su tiempo a tareas de estímulo y coordinación de la investigación. En un segundo período el IC configuraría su grupo de investigación de común acuerdo y con la ayuda de su grupo matriz y de los miembros de la institución que han estado colaborando con el IC previamente. En este periodo el IC debería tender a dedicar no más del 50% de su tiempo a su grupo matriz y comenzar un proceso paulatino de obtención de espacio y recursos económicos independientes. Tras el segundo periodo el IC sería evaluado por diversas instituciones (FIS, MCyT, Consejerías de Sanidad y Educación) y por la Comisión Científica de la institución. Si la evaluación fuera positiva, el IC podría ser contratado indefinidamente a base de cofinanciación participada por las instituciones autonómicas, el FIS o MCyT, y la institución donde se integre.

Técnicos de Apoyo a la Investigación.
El área de biomedicina carece de suficiente personal de apoyo técnico a la investigación independientemente de su nivel académico (ténicos FP, diplomados., licenciados e incluso doctores). Los avances instrumentales y el coste de la alta tecnología ha propiciado que cada vez sea más necesaria la existencia de técnicos de apoyo a la investigación, que sean los encargados de optimizar los recursos tecnológicos compartidos por parte de diferentes grupos de investigación. Esta noción de recursos humanos de investigación compartidos también se extiende a otros técnicos de apoyo centralizados como son los veterinarios en los estabularios, o los epidemiólogos, informáticos y bioestadísticos en las unidades clínico-epidemiológicas de apoyo técnico a la investigación.

Cooperación internacional.
La cooperación internacional en investigación biomédica debe consistir fundamentalmente en estimular la presencia y participación activa de España en los programas de I+D en biomedicina desarrollados en el VI Programa Marco de la UE. Esta estimulación podría consistir en la duplicación de la ayuda por parte de los organismos nacionales de las ayudas conseguidas a nivel de la UE, a la vez que la consideración especial en cuanto a dedicación de los proyectos directamente relacionados con proyectos financiados por la UE.
Sigue siendo necesario promover el desarrollo de la colaboración en el área de genómica entre España y laboratorios internacionales, especializados en los que España participa y que desarrollan actividades en esta área de investigación.
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