En el lado norte de la Girola se encuentra la Sacristía Mayor o "de las Cabezas", uno de los monumentos más importantes de la Catedral, realizada en el siglo XVI por Alonso de Covarrubias. A ella se accede a través de una puerta de madera decorada con las tallas de catorce santas mártires, obra del seguntino Martín de Vandoma. El resto de la puerta es de estilo plateresco, considerada como una obra de gran valor artístico.

La sacristía es única en España, su originalidad reside en un interior cubierto con bóveda de medio cañón profusamente decorada con más de trescientas cabezas de personajes de distintos estamentos sociales de la época, alternando con florones y querubines. Son los retratos en piedra de diversos personajes, guerreros, monjes, abades, obispos, hombres y mujeres, menestrales, canónigos, artesanos, campesinos, nobles, pobres y ricos, y otros personajes diversos que configuran una imagen plástica de la sociedad seguntina de su tiempo. La sacristía se termina en 1561, después de más de veinticinco años de construcción.