Epstein-Barr Virus                        back to the roots

Gammaherpesvirus

Das Epstein-Barr-Virus (EBV)-Genom hat eine Länge von 172kb und codiert für etwa 100 verschiedene Genprodukte. Die Prävalenz von EBV in der menschlichen Bevölkerung liegt bei ungefähr 90%. Dieses Virus kann B-Lymphocyten immortalisieren. Immortalisierte Zellen sind in der Lage, eine unbegrenzte Zahl von Zellteilungszyklen zu durchlaufen, während normale Zellen eine begrenzte Replikationskapazität aufweisen.

Viraler Lebenszyklus des EBV

EBV infiziert entweder Epithelzellen des Mund- und Rachenraumes oder B-Zellen. Während der Rezeptor für den viralen Eintritt in die Epithelzellen noch nicht mit Sicherheit bestimmt ist, steht im Fall der B-Zellen fest, daß das Virus an den Komplementrezeptor Typ 2 (CD21/CR2) bindet und durch rezeptorvermittelte Endocytose in die Zelle gelangt. Nach erfolgreichem Eintritt wird die virale DNA zirkularisiert und kann entweder einen lytischen oder latenten Lebenszyklus einleiten, wobei latente Infektionen häufiger vorkommen.

Latenz

Es können drei Stadien der Latenz bei EBV angenommen werden. Beim latenten Zyklus liegt die zirkuläre DNA meist episomal vor --in seltenen Fällen kommt es zur Integration-- und es wird nur eine kleine Zahl von Genen exprimiert. Als Folge der Expression des EBNA-1 (Epstein-Barr virus nuclear antigen-1) Genproduktes wird die virale DNA ausgehend vom viralen ori P repliziert. Dies läuft parallel zur Replikation der zellulären DNA ab. EBNA-1 transaktiviert auch die Transkription vom EBNA-Promotor aus und beeinflußt somit sowohl seine eigene Expression als auch die der anderen EBNA-Gene. Zellen, die nur EBNA- 1 exprimieren, werden als im Latenzzustand I bezeichnet.

Während des Latenzzustandes II werden zusätzlich zu EBNA-1 die zwei viralen Latenzmembranproteine LMP-1 und LMP-2 exprimiert. Diese Genprodukte werden an der Zellmembran exprimiert und rufen B-Zell- Proliferation hervor. Es konnte gezeigt werden, daß die LMP-1-Expression in B-Zellen zu einer Überexpression von bcl-2 führt; dies verhindert den programmierten Zelltod (Apoptose). Bis jetzt konnte gezeigt werden, daß die Expression des LMP-1 Gens Fibroblasten transformiert. Dies beruht wahrscheinlich auf der Fähigkeit von LMP-1 durch Modulation der zellulären Genexpression, das Endstadium der Differenzierung zu hemmen.

Der Latenzzustand III wird durch die zusätzliche Expression von EBNA-2, -3 und -LP charakterisiert. EBNA-2 transaktiviert durch positives Feedback die LMP- und EBNA-Promotoren, was zu einer vermehrten Produktion all dieser Proteine führt. Während die EBNA- 3-Genfamilie bei der frühen Phase der Immortalisierung involviert zu sein scheint und auch als Regulator der zellulären und viralen Genexpression dient, sind die EBNA-2- und LP-Proteine gemeinsam direkt bei der Induktion von Cyclin D2 beteiligt, und damit auch an der Auslösung der Zellimmortalisierung. Durch Immortalisierung von B-Zellen entstehen langfristig stabile B-lymphoblastoide Zellinien, die nur die Gene des Latenzzustandes III exprimieren.

Lytischen Zustand

Sowohl Wirtszellfaktoren, als auch eine Zahl von viralen Proteinen verursachen den Übergang des Virus von einem latenten zu einem lytischen Zustand. Auch hier ist der virale lytische Zyklus durch die frühe Expression von Genen, die an Regulation beteiligt sind, gefolgt durch die späte Expression von Strukturgenen, charakterisiert. Lytische DNA-Replikation führt zur konkatemeren Amplifikation des EBV-Genoms, das später geschnitten wird, um die Genstruktur auszubilden, die im Virion verpackt ist. Die terminalen Wiederholungsstrukturen auf dem EBV-Genom spielen während dieser Prozesse eine kritische Rolle.

Pfeiffersche Druesenfieber

EBV (Epstein-Barr-V) auch HHV 4 (humanes herpes virus 4) gehört zu den Gammaherpesviren. Als Gammaherpesviren sind sie lymphotrop (befallen B- oder T- Lymphozyten). Angeblich haben sie ein sehr enges Wirtsspektrum, ich konnte allerdings keine Information darüber finden, ob EBV nur human-spezifisch ist. Da ich aber einige Tiermediziner (mich eingeschlossen) kenne, die sich zu Beginn des Studiums mit EBV ansteckten (Mononukleose, Pf. Drüsenfieber auch 'kissing-disease') vermute ich eine bedingte Übertragung (Anatomiestudium an mehr oder WENIGER frischen Tierleichen!!??). Schmier- und Tröpfcheninfektion,

Inkubationszeit 8- 21 Tage.

Durch EBV-Infektionen bei immundefizienten Mäusen (thymusaplastische Nackt- und Scid-Mäusen) konnten wichtige Erkenntnisse gewonnen wurden. Diesen wurde zuvor humanes lymphoides Gewebe implantiert.

Daneben ist EBV mit weiteren Faktoren für das Burkitt-Lymphom verantwortlich. Es befällt die B-Lymohzyten und kann nach einer weiteren Latenzzeit zu Neoplasien führen.

Übrigens haben ca. 70% der Europäer schon einmal eine EBV-Virusinfektion durchgemacht. Dabei muß es nicht immer zum Ausbruch der Mononukleose kommen bzw. ist die Infektion so schwach, daß sie nicht immer als Mononukleose erkannt wird. Eine zeitunabhängige Zweitinfektion mit EBV kann in wenigen Fällen zu einem sogenannten 'hämatophagozytären Syndrom' führen, d.h. daß das hämatopoetische Gewebe (Knochenmark) aufhört, neue Zellen zu bilden bzw. direkt phagozitiert wird. Dies betrifft nach und nach alle Blutzellen.

Therapie: Schnelle und hochdosierte Cortisonbehandlung kombiniert mit Chemotherapie.

Dank an Herrn Oliver F. Strauch!