METAANÀLISI D’ASSAJOS CLÍNICS AMB TRIPTANS.
 
Ferrari MD (1), Roon KI (1), Lipton RB (2), Goadsby PJ (3).  Lancet 2001; 17: 1668-75.
Ferrari MD, Goadsby PJ, Roon KI, Lipton RB. Cephalalgia 2002 Oct; 22: 633-58.

(1) Leiden University Medical Centre, Leiden, Netherlands.
(2) Albert Einstein College of Medique, NYC, USA.
(3) The National Hospital for Neurology & Neurosurgery, Queen Square, London, UK.  
 
  Davant l’aparició en el mercat de diferents triptans al llarg dels últims 10-15 anys, un grup d’eminents investigadors en el camp de la Migranya es va plantejar la necessitat d’elaborar guies de pràctica clínica basades en proves científiques, en les que intentar seleccionar els triptans amb majors probabilitats d’èxit. Tenint en compte que la majoria dels assajos clínics realitzats amb triptans durant aquest temps han seguit les recomanacions ad hoc de la Societat Internacional de Cefalees (IHS – International Headache Society –), aquests estudis reunixen en termes generals les condicions idònies per a dur a terme un metaanálisi. Les dites recomanacions són les següents:
 
Condicions generals:

        Assajos clínics ben dissenyats (“evidence based”):
  Prospectius.
  Grup control.
  Tractament amb placebo.
  Aleatorizats (“randomized”).
  Doble cec.
 
Selecció de pacients:

        Criteris IHS de migranya.
        Edat d’inclusió: 18-65 anys.
        Freqüència de crisi: 1-6/mes.
        No antecedents de malaltia o factors de risc cardiovascular.
        No abús de medicació.
 
Avaluació de resultats:

            Indicadors d’Eficàcia.

         - Rapidesa d’acció (temps fins inici de l’alleugeriment).
         - Alleugeriment del dolor a les 2 hores.
   - Alleugeriment dels símptomes associats a les 2 hores.
   - Absència de dolor a les 2 hores.
   - Resposta completa: absència de dolor a les 2 h que se manté 24 h (absència de recurrència o de necessitat de medicació de rescat).
   - Consistència en la resposta.

             Incidència d’efectes adversos.

         - Seguretat. Efectes medicament rellevants.
         - Tolerabilitat. Efectes medicament lleus.
 

  Els criteris d’inclusió van ser els següents:
 
- Asssajos clínics doble cec aleatorizats, controlats amb placebo o principi actiu.
- Pacients instruïts per a tractar, dins de les primeres 6-8 h., atacs de migranya d’intensitat moderada o greu segons una escala de 0 (absència de símptomes – cefalea i símptomes associats –) a 3 punts (incapacitat per a qualsevol activitat)].
- Pacients migranyosos de 18-65 anys, diagnosticats d’acord amb els criteris de la IHS.
- Ús de triptans per via oral a les dosis recomanades clínicament.
 
  Es van analitzar 76 assajos clínics diferents. Es van incloure 53 assajos (12 no publicats), que reunien a 24.089 pacients; es van excloure 23 estudis per absència de grup control, utilització de dosis diferents de les recomanades o realització en poblacions seleccionades (per exemple, adolescents).
 
  Es va prendre com a referència el Sumatriptán de 100 mg (fàrmac i dosi de què es disposa de major experiència d’ús en tot el món). Es van comparar amb aquest els següents preparats i dosis (per a aquest metaanàlisi no es va disposar de dades sobre Frovatriptán):
 
      Sumatriptán 25 mg.
      Sumatriptán 50 mg.
      Naratriptán 2.5 mg.
      Zolmitriptán 2.5 mg.
      Zolmitriptán 5 mg.                                            
      Rizatriptán 5 mg.      
      Rizatriptán 10 mg.
      Almotriptán 12.5 mg.
      Eletriptán 20 mg.
      Eletriptán 40 mg.
      Eletriptán 80 mg.
  
                            
  Es va dur a terme una revisió sistemàtica de tots els assajos clínics sobre triptans publicats en anglés. A més, es va incloure informació sol•licitada a les companyies farmacèutiques i investigadors independents (no patrocinats) dels assajos aleatorizats que s’hagueren realitzat.
 
  Es van analitzar per separat les dades obtingudes dels assajos amb placebo i d’estudis comparatius entre triptans: els resultats obtinguts van ser equivalents. En el cas de rizatriptán, els resultats d’assajos realitzats amb comprimits i amb liotabs van ser també equivalents (el disseny dels uns i els altres estudis era idèntic).
 
En la taula de la pàgina següent es resumixen de forma esquemàtica els resultats (comparatius amb Suma 100).

                      (1)         (2)        (3)       (4)         (5)         

Suma 25.           _           _         _          _           +

Suma 50.           =           =         =         =            +

Zolmi 2,5.          +          =         =          =           =

Zolmi 5.             +          +         =

Nara 2,5.             _          _         _          _            +

Riza 10.              +          +         +         +            =

Almo 12,5.          =          +         +         =            +

Ele 40                 =          =        =          =            =

Ele 80                 +          +        +          =            _

(1) Alleugeriment i absència de dolor a les 2 hores: s’expressa en percentatge de “guanyament terapèutic”,   obtingut després de restar el percentatge de milloria experimentat amb placebo.

(2) Absència de dolor a les dues hores

(3) Resposta completa o absència mantinguda de dolor: inclou absència de dolor a les 2 hores i no recurrència entre les 2 i 24 hores postractament – o no necessitat de “medicació de rescat” (analgèsia) entre les 2 i 24 hores postractament –.

(4) Consistència:mateixa resposta en atacs successius (d’un total de 3).

(5) Tolerabilitat: el signe + indica major tolerabilitat, és a dir, menor incidència d’efectes adversos, sostrets els experimentats amb placebo.
 
  A continuació es desglossen els resultats obtinguts:
 
  1. Taxa d’absència de dolor a les 2 h. – expressada com “guanyament terapèutic” –:
 
      1r. Rizatriptán 10: 32%.
      2n. Eletriptán 80: 27%.
      3r. Almotriptán 12,5: 22%.
      4t. Sumatriptán 50; Zolmitriptán 2,5; Eletriptán 40 (= Sumatriptán 100): 20%.
      5é. Naratriptán 2,5: 15%.
 
  2. Alleugeriment del dolor a les 2 h. – “guanyament terapèutic” –:
 
      1r. Rizatriptán 10: 46%.
      2n. Zolmitriptán 2,5; Eletriptán 80: 43%.
      3r. Sumatriptán 50; Almotriptán 12,5; Eletriptán 40 (= Sumatriptán 100): 38%.
      4t. Naratriptán 2,5: 29%.
 
  3.Rapidesa de resposta [mesura: temps fins a la resposta – moment en què el pacient constata, per primera vegada, un alleugeriment després de la presa del fàrmac en estudi (*) –]. Fins a la 1a hora:
 
      1r. Rizatriptán 10: 37%.
      2n. Eletriptán 80: 32%.
      3r. Almotriptán 12,5; Naratriptán 2,5; Zolmitriptán 2,5; Eletriptán 40 (= Sumatr. 100): 28%.
      (*)   Pacient          Fàrmac       Absència de dolor
                 1                  A                60’ post-dosi
                 2                  B                90’ post-dosi

Si valoració estàndard a les 2 hores: A i B equivalents.
Si utilitzem anàlisi de ‘temps fins a la resposta’: superioritat de A respecte a B.
 

 4. Taxes d’absència de dolor mantinguda 24 hores o resposta completa:
 
     1r. Almotriptán 12,5: 26%.
      2n. Eletriptán 80: 24%.
      3r. Rizatriptán 10: 23%.
      4t. Sumatriptán 50; Zolmitriptán 2,5; Eletriptán 40 (= Sumatriptán 100): 20%.
      5é. Naratriptán 2,5: 16%.
 
  5. Consistència de la resposta (en termes absoluts):
 
      1r. Rizatriptán 10: 86% (2); 60% (3).
      2n. Almotriptán 12,5; Zolmitriptán 2,5; Eletriptán 40 i 80 (= Sumatriptán 100): 67%; 36%.
      3r. Sumatriptán 50: 56%; 24%.
      4t. Naratriptán 2,5: 46%; 16%.
 
                (2): Resposta en un segon atac; (3): Resposta en un tercer.
 
  6. Incidència d’efectes adversos totals (almenys un – descomptats els registrats  amb placebo –):
 
      1r. Almotriptán 12,5; Naratriptán 2,5: 2,5%.
      2n. Rizatriptán 10; Sumatriptán 50; Zolmitriptán 2,5; Eletriptán 40 (= Sumatr. 100): 13%.
            3r. Eletriptán 80: 18%.
 
  7. Efectes adversos sobre SNC:
 
      1r. Almotriptán 12,5: = placebo.
      2n. Naratriptán 2,5: 2,5 %.
      3r. Rizatriptán 10; Zolmitriptán 2,5; Eletriptán 40 (= Sumatriptán 100): 6%.
       4t. Eletriptán 80: 11%.
 
8. Efectes adversos “toràcics”:
 
      1r. Almotriptán 12,5: = placebo.
      2n. Naratriptán 2,5: 0,5%.
      3r. Rizatriptán 10: 1,5%.
      4t. Zolmitriptán 2,5; Eletriptán 40 (= Sumatriptán 100): 1,9%.
      5é. Eletriptán 80: 2,5%.
 
  A la vista d’aquests resultats els autors extrauen les conclusions següents:
  
  - Tots els triptans orals són més efectius que placebo.
 
  - Sumatriptán de 50 mg obté resultats pràcticament superposables als de sumatriptán 100, amb millor tolerabilitat.
 
  - La falta de resposta de forma persistent a un triptán és extremadament rara (entre un 79% i un 89% dels pacients responen almenys a un de tres atacs tractats amb triptanes – en termes Absoluts –).
 
  - Rizatriptán 10 mg és l’únic que supera a Sumatriptán 100 en tots els indicadors d’eficàcia. Almotriptán de 12,5 mg s’aproxima o supera a Sumatriptán 100 en eficàcia i té una tolerabilitat comparable a la de placebo. Eletriptán 80 obté resultats en paràmetres d’eficàcia intermedis entre els d’Almotriptán i Rizatriptán, però és pitjor tolerat.
 
  - El triptán amb major rapidesa d’acció és Rizatriptán 10 mg.

  - Factors com una excessiva selecció dels pacients o la grandària de les mostres poden limitar la Aplicació dels resultats de diferents assajos a la pràctica clínica habitual.
 
  - La resposta individual de cada pacient és imprevisible: hi ha molts pacients que no responen a un o més triptans i sí ho fan a un altre o altres. Trobar el millor tractament per a un pacient concret requerix a vegades provar diversos fàrmacs. Per tant, per a un adequat tractament de pacients amb Migranya, el metge precisa comptar en el seu repertori terapèutic amb més d’un triptán.
 
  - Sumatriptán és el triptán del que es compta amb major experiència d’ús.
 
  - Sumatriptán i Zolmitriptán es presenten, a més de en formulació oral, en polvoritzador nasal. Sumatriptán es l’únic que es pot administrar per via parenteral (en USA, també en supositoris).
 
  - Naratriptán 2,5 mg es caracteritza per una molt bona tolerància, si bé la seua eficàcia és menor a la de Sumatriptán 100 en tots els paràmetres estudiats (pot ser bona opció en crisi de migranya lleus o moderades que no responen a AINEs, o si aquests estan contraindicats).