Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Ketipinor 25 mg tabletti, kalvopäällysteinen : Yksi tabletti sisältää 25 mg ketiapiinia ketiapiinifumaraattina

Ketipinor 100 mg tabletti, kalvopäällysteinen : Yksi tabletti sisältää 100 mg ketiapiinia ketiapiinifumaraattina

Ketipinor 200 mg tabletti, kalvopäällysteinen : Yksi tabletti sisältää 200 mg ketiapiinia ketiapiinifumaraattina

Ketipinor 300 mg tabletti, kalvopäällysteinen : Yksi tabletti sisältää 300 mg ketiapiinia ketiapiinifumaraattina

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen

KLIINISET TIEDOT

Käyttöaiheet

Skitsofrenian hoito. Kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön liittyvien kohtalaisten ja vaikeiden maniavaiheiden hoito. Ketiapiinin ei ole osoitettu estävän maanisten tai depressiivisten vaiheiden uusiutumista (ks. kohta "Farmakodynamiikka").

Annostus ja antotapa

Ketipinor-tabletit otetaan kaksi kertaa päivässä joko ruoan yhteydessä tai tyhjään vatsaan.

Aikuiset:

Skitrofrenian hoidossa aloitusvaiheen vuorokausiannos neljän ensimmäisen hoitopäivän aikana on:

• Ensimmäisenä hoitopäivänä 50 mg
• Toisena hoitopäivänä 100 mg
• Kolmantena hoitopäivänä 200 mg
• Neljäntenä hoitopäivänä 300 mg.

Neljännestä päivästä eteenpäin annos suurennetaan tavanomaiselle tehokkaalle annosalueelle, joka on 300-450 mg vuorokaudessa. Annos voidaan muuttaa kunkin potilaan hoitovasteen ja lääkkeen siedettävyyden mukaan annokseksi 150-750 mg vuorokaudessa.

Kaksisuuntaisen mielialahäiriön maniavaiheen hoidossa aloitusvaiheen vuorokausiannos on:

• Ensimmäisenä hoitopäivänä 100 mg
• Toisena hoitopäivänä 200 mg
• Kolmantena hoitopäivänä 300 mg
• Neljäntenä hoitopäivänä 400 mg.

Tämän jälkeen annosta saa suurentaa korkeintaan 200 mg:lla vuorokaudessa kuudenteen hoitopäivään asti, korkeintaan 800 mg:aan vuorokaudessa. Vuorokausiannosta voidaan mukauttaa kunkin potilaan hoitovasteen ja lääkkeen siedettävyyden mukaan alueella 200-800 mg vuorokaudessa. Useimmiten tehokas annos on 400-800 mg vuorokaudessa.

Iäkkäät potilaat:

Ketipinorin kuten muidenkin psykoosilääkkeiden käytössä on noudatettava varovaisuutta erityisesti hoidon alussa hoidettaessa iäkkäitä potilaita. Annoksen mukauttamiseen vaadittava aika saattaa olla pidempi ja päivittäinen hoitoannos pienempi kuin nuoremmilla potilailla riippuen potilaan kliinisestä vasteesta ja sietokyvystä. Ketiapiinin keskimääräisen plasmapuhdistuman on osoitettu olevan 30-50 % alhaisempi iäkkäillä potilailla verrattuna nuorempiin potilaisiin.

Lapset ja nuoret:

Ketipinorin turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu lapsilla ja nuorilla.

Munuaisten vajaatoiminta:

Annosta ei tarvitse mukauttaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Maksan vajaatoiminta:

Ketiapiini metaboloituu valtaosin maksassa. Ketipinoria tulee erityisesti hoidon alussa antaa varoen potilaille, joilla on todettu maksan vajaatoiminta. Aloitusannos potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta, on 25 mg/vrk. Annosta nostetaan päivittäin 25-50 mg:lla, kunnes tehokas annos potilaan kliinisen vasteen ja sietokyvyn perusteella saavutetaan.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys ketiapiinille tai jollekin valmisteen apuaineelle.
Samanaikainen käyttö sytokromi P450 3A4 -inhibiittorien, kuten HIV-proteaasin estäjien, atsoliryhmään kuuluvien sienilääkkeiden, erytromysiinin, klaritromysiinin ja nefatsodonin samanaikainen käyttö (ks. myös kohta "Yhteisvaikutukset").

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Kardiovaskulaariset
Ketipinoria tulee käyttää varoen potilaille, joilla on diagnosoitu jokin sydän- ja verisuonisairaus tai joiden suvussa ilmenee pidentynyttä QT-aikaa, sekä potilailla, joilla on aivoverenkierron sairaus tai muu hypotonialle altistava tila. Ketipinor saattaa aiheuttaa ortostaattista hypotensiota varsinkin lääkityksen alkuvaiheessa annosta mukautettaessa. Tällöin annoksen pienentämistä tai asteittaisempaa mukauttamista tulee harkita.

Kouristuskohtaukset
Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu eroja kouristusten yleisyydessä ketiapiinilla ja lumelääkkeellä hoidettujen potilaiden välillä. Kuten muidenkin psykoosilääkkeiden yhteydessä suositellaan varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on ollut kouristuskohtauksia.

Ekstrapyramidaalioireet
Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ekstrapyramidaalioireiden esiintyvyys suositelluilla hoitoannoksilla ei eronnut lumelääkkeestä.

Tardiivi dyskinesia
Jos tardiivin dyskinesian oireita ilmenee, Ketipinor-lääkityksen lopettamista tai annoksen pienentämistä tulee harkita (ks. kohta "Haittavaikutukset").

Maligni neuroleptioireyhtymä
Ketiapiinin kuten muidenkin psykoosilääkkeiden käytön yhteydessä voi ilmetä maligni neuroleptioireyhtymä (ks. myös kohta "Haittavaikutukset"). Oireita ovat ruumiinlämmön kohoaminen, psyykkisen tilan muutokset, lihasjäykkyys, autonomisen hermoston toiminnan häiriöt ja kreatiinikinaasipitoisuuden kohoaminen. Tällaisissa tapauksissa Ketipinorin käyttö tulee lopettaa ja aloittaa asianmukainen hoito.

Hoidon äkillisestä keskeyttämisestä aiheutuvat oireet
Hoidon äkillisestä keskeyttämisestä aiheutuvia oireita, kuten pahoinvointia, oksentelua ja unettomuutta on kuvattu, kun suuriannoksinen psykoosilääkehoito, mukaan lukien ketiapiinihoito on keskeytetty äkillisesti. Tästä syystä annoksen asteittainen pienentäminen on suositeltavaa.

Iäkkäät potilaat, joilla on dementiaan liittyvä psykoosi
Ketiapiinia ei ole hyväksytty dementiaan liittyvän psykoosin hoitoon. Dementiapotilailla on satunnaistetuissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa joidenkin uudempien antipsykoottien käytön yhteydessä todettu noin kolminkertainen aivoverenkiertoon kohdistuvien haittavaikutusten riski. Riskin suurenemisen mekanismia ei tunneta. Suurentunutta riskiä ei voida sulkea pois muiden psykoosilääkkeiden ja potilasryhmien kohdalla. Ketipinoria tulee käyttää varoen potilailla, joilla on aivohalvauksen riskitekijöitä.

Uudempien antipsykoottisten lääkkeiden meta-analyysissä on todettu dementiaan liittyvää psykoosia sairastavilla vanhuksilla kuolleisuusriskin lisääntyminen lumeyhmään verrattuna. Kahdessa 10 viikon kestoisessa lumekontrolloidussa ketiapiinia koskevassa tutkimuksessa samalla potilasryhmällä (n=710, keski-ikä 83 vuotta, hajonta 56–99 vuotta) kuolleisuus oli ketiapiinilla hoidetuilla potilailla 5,5 % ja lumeryhmässä 3,2 %. Näissä tutkimuksissa mukana olleiden potilaiden kuolemat aiheutuivat monista syistä, jotka olivat odotettavissa tälle potilasryhmälle. Tutkimustulokset eivät osoita syy-yhteyttä ketiapiinihoidon ja dementiaa sairastavien vanhusten kuolemien välillä.

Vakava neutropenia
Vakavasta neutropeniasta (neutrofiilimäärä < 0,5 x 10 ⁹ /l) on raportoitu harvoin ketiapiinia koskevissa kliinisissä tutkimuksissa. Useimmat vakavat neutropeniatapaukset ovat ilmenneet muutaman kuukauden kuluessa ketiapiinihoidon aloittamisesta. Selkeää annosriippuvuutta ei havaittu. Myyntiluvan myöntämisen jälkeen saatujen kokemusten perusteella leukopenia ja/tai neutropenia on korjaantunut ketiapiinihoidon lopettamisen jälkeen. Mahdollisia neutropenian riskitekijöitä ovat jo etukäteen alhainen valkosolumäärä ja aiempi lääkkeen aiheuttama neutropenia. Ketiapiinihoito tulee keskeyttää potilailla, joiden neutrofiilimäärä on <1,0 x 10 ⁹ /l. Potilaita tulee tarkkailla infektion oireiden havaitsemiseksi, ja neutropiilimäärää tulee seurata (kunnes määrä on yli 1,5 x 10 ⁹ /l) (ks. kohta "Farmakodynamiikka").

Yhteisvaikutukset
Ks. myös kohta "Yhteisvaikutukset". Käytettäessä ketiapiinia samanaikaisesti voimakkaasti maksaentsyymejä indusoivien lääkkeiden, kuten karbamatsepiinin tai fenytoiinin, kanssa plasman ketiapiinipitoisuus alenee huomattavasti, mikä voi vaikuttaa ketiapiinihoidon tehoon. Ketipinor-hoito tulee aloittaa maksaentsyymejä indusoivia lääkkeitä käyttävillä potilailla ainoastaan, jos lääkäri pitää ketiapiinihoidon hyötyjä suurempina kuin maksaentsyymejä indusoivien lääkkeiden lopettamisesta aiheutuvia riskejä. On tärkeää, että maksaentsyymejä indusoivien lääkkeiden käyttöä muutetaan asteittain. Tarvittaessa maksaentsyymejä indusoiva lääke tulee korvata entsyymejä indusoimattomalla lääkkeellä (esimerkiksi natriumvalproaatilla).

Hyperglykemia
Hyperglykemiasta tai diabeteksen pahenemisesta on raportoitu hyvin harvoissa tapauksissa ketiapiinihoidon aikana. On suositeltavaa, että diabetespotilaat ja potilaat, joilla on riski sairastua diabetekseen, ovat tältä osin seurannassa ketiapiinihoidon aikana (ks. myös kohta "Haittavaikutukset").

QT-ajan piteneminen
Kliinisissä tutkimuksissa ja annostusohjeiden mukaisesti käytettäessä ketiapiinin käyttöön ei ole liittynyt absoluuttisen QT-ajan pitenemistä. Yliannostuksen yhteydessä QT-ajan pitenemistä on havaittu (ks. kohta "Yliannostus"). Varovaisuutta on syytä noudattaa, kun ketiapiinia, kuten muitakin psykoosilääkkeitä, määrätään potilaille, joilla on sydän- ja verisuonisairaus tai joiden suvussa esiintyy pidentynyttä QT-aikaa. Varovaisuutta on syytä noudattaa myös, kun ketiapiinia määrätään samanaikaisesti QTc-aikaa pidentävien lääkkeiden kanssa. Tämä koskee etenkin iäkkäitä potilaita ja potilaita, joilla on synnynnäinen pitkä QT-aika -oireyhtymä, sydämen vajaatoiminta, sydämen hypertrofia, hypokalemia tai hypomagnesemia. Ketiapiinin samanaikaista käyttöä muiden psykoosilääkkeiden kanssa on syytä välttää.

Muuta tietoa
Tietoja ketiapiinin samanaikaisesta käytöstä valproaatin tai litiumin kanssa keskivaikeissa ja vaikeissa maniavaiheissa on saatavilla vain rajoitetusti. Yhdistelmähoito oli kuitenkin hyvin siedetty (ks. kohdat "Haittavaikutukset" ja "Farmakodynamiikka"). Tutkimustulokset osoittivat lääkkeiden additiivisen vaikutuksen viikolla 3. Toinen tutkimuksista ei osoittanut additiivista vaikutusta hoidon jatkuttua 6 viikkoa. Yli 6 viikkoa kestävästä yhdistelmähoidosta ei ole saatavilla tietoa.

Ketipinor-tabletit sisältävät laktoosimonohydraattia: 100 mg tabletti sisältää 20,7 mg, 200 mg tabletti 41,4 mg ja 300 mg tabletti 62,1 mg. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Ketiapiinin keskushermostovaikutusten vuoksi Ketipinoria tulee käyttää varoen muiden keskushermostoon vaikuttavien lääkeaineiden ja alkoholin kanssa.

Ketiapiini metaboloituu pääasiallisesti sytokromi P450 (CYP) 3A4:n välityksellä. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä yhteisvaikutustutkimuksessa ketiapiinin (25 mg) samanaikainen käyttö ketokonatsolin (CYP3A4-inhibiittori) kanssa aiheutti ketiapiinin AUC-arvon suurenemisen 5–8-kertaiseksi. Tästä johtuen ketiapiinin samanaikainen käyttö CYP3A4-inhibiittorien kanssa on vasta-aiheista. Ketiapiinia ei suositella otettavaksi samanaikaisesti greippimehun kanssa.

Ketiapiinin farmakokinetiikkaa arvioivassa moniannostutkimuksessa havaittiin, että karbamatsepiinin (tunnettu maksaentsyymien induktori) käyttö ketiapiinihoidon aikana lisäsi merkitsevästi ketiapiinin puhdistumaa. Puhdistuman lisääntyminen pienensi ketiapiinin systeemistä annosta (AUC-arvon avulla mitattuna) keskimäärin 13 %:iin pelkästään ketiapiinia saaneiden annoksesta. Joillakin potilailla havaittu vaikutus oli suurempi. Tämän yhteisvaikutuksen seurauksena pitoisuudet plasmassa voivat olla alhaisempia, mikä voi vaikuttaa ketiapiinihoidon tehoon.

Ketiapiinin ja fenytoiinin (mikrosomaalinen entsyymi-induktori) samanaikainen käyttö lisäsi huomattavasti ketiapiinin puhdistumaa, arviolta 450 %.

Ketiapiinihoito tulee aloittaa maksaentsyymejä indusoivia lääkkeitä käyttävillä potilailla ainoastaan, jos lääkäri pitää ketiapiinihoidon hyötyjä suurempina kuin maksaentsyymejä indusoivien lääkkeiden lopettamisesta aiheutuvia riskejä. On tärkeää, että maksaentsyymejä indusoivien lääkkeiden käyttöä muutetaan asteittain. Tarvittaessa maksaentsyymejä indusoiva lääke tulee korvata entsyymejä indusoimattomalla lääkkeellä (esimerkiksi natriumvalproaatilla) (ks. myös kohta "Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet").

Ketiapiinin farmakokinetiikka ei muuttunut merkittävästi annettaessa samanaikaisesti antidepressantteja imipramiinia (tunnettu CYP2D6-inhibiittori) tai fluoksetiinia (tunnettu CYP3A4- ja CYP2D6-inhibiittori).

Ketiapiinin farmakokinetiikka ei muuttunut merkittävästi annettaessa samanaikaisesti psykoosilääkkeitä risperidonia tai haloperidolia. Ketiapiinin ja tioridatsiinin samanaikainen käyttö lisäsi kuitenkin ketiapiinin puhdistumaa, arviolta noin 70 %.

Ketiapiinin farmakokinetiikka ei muuttunut käytettäessä samanaikaisesti simetidiiniä.

Litiumin farmakokinetiikka ei muuttunut käytettäessä samanaikaisesti ketiapiinia.

Kun natriumvalproaattia ja ketiapiinia annettiin potilaalle samanaikaisesti, ei kummankaan lääkkeen farmakokinetiikka muuttunut kliinisesti merkitsevästi.

Yhteisvaikutustutkimuksia yleisesti käytettävien sydän- ja verisuonitautilääkkeiden kanssa ei ole tehty.

Varovaisuutta on syytä noudattaa, kun ketiapiinia, kuten muitakin psykoosilääkkeitä, määrätään samanaikaisesti QTc-aikaa pidentävien lääkkeiden kanssa (ks. myös kohta "Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet").

Varovaisuutta on syytä noudattaa, kun ketiapiinia määrätään samanaikaisesti elektrolyyttitasapainoon vaikuttavien lääkkeiden kanssa.

Raskaus ja imetys

Raskaus
Ketiapiinin turvallisuutta ja tehokkuutta raskauden aikana ei ole todettu. Eläintutkimuksissa ei ole tähän mennessä ilmennyt merkkejä haitallisuudesta. Mahdollisia vaikutuksia sikiön silmiin ei ole tutkittu. Siksi Ketipinoria tulisi käyttää raskauden aikana ainoastaan tilanteissa, joissa hyöty arvioidaan mahdollisia riskejä suuremmaksi. Tapauksia, joissa ketiapiinia käyttäneen äidin vastasyntyneellä lapsella on ilmennyt vieroitusoireita, on kuvattu.

Imetys
Ketiapiinin erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Imettämistä tulisi siksi välttää Ketipinor-hoidon aikana.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Keskushermostovaikutustensa takia ketiapiini saattaa häiritä valppautta vaativaa toimintaa. Potilaiden tulisi tämän vuoksi välttää autolla ajoa tai koneiden käyttöä, kunnes heidän yksilöllinen herkkyytensä on tiedossa.

Haittavaikutukset

Yleisimmin raportoidut ketiapiinin haittavaikutukset ovat uneliaisuus, huimaus, suun kuivuminen, lievä voimattomuus, ummetus, sydämen tiheälyöntisyys, pystyasentoon liittyvä verenpaineen lasku ja ruoansulatushäiriö.

Muiden psykoosilääkkeiden tavoin ketiapiinin käyttöön on liittynyt painonnousua, pyörtymistä, malignia neuroleptioireyhtymää, leukopeniaa, neutropeniaa ja perifeeristä turvotusta.

Ketiapiinihoidon aikana raportoitujen haittavaikutusten esiintyvyys esitetään seuraavassa taulukkona ”The Council for International Organizations of Medical Sciences -työryhmän (CIOMS III Working Group; 1995) suosittelemassa muodossa:

Haittavaikutusten yleisyysluokat on määritelty seuraavasti: Hyvin yleinen(>1/10), yleinen (>1/100 ja <1/10), melko harvinainen (>1/1000 ja <1/100), harvinainen (>1/10000 ja <1/1000), hyvin harvinainen (<1/10000), ei tiedossa (ei voida arvioida käytettävissä olevista tiedoista).

Veri ja imukudos
Yleinen (>1/100, <1/10)	Leukopenia 1
Melko harvinainen (>1/1000, <1/100)	Eosinofilia
Hyvin harvinainen(<1/10000), ei tiedossa	Neutropenia 1
Immuunijärjestelmä
Melko harvinainen (>1/1000, <1/100)	Yliherkkyys
Hyvin harvinainen(<1/10000), ei tiedossa	Anafylaktinen reaktio 6
Aineenvaihdunta ja ravitsemus
Hyvin harvinainen (<1/10000), ei tiedossa	Diabetes mellitus 1,5,6
Hermosto
Hyvin yleinen (>1/10)	Huimaus 4 , uneliaisuus 2 , päänsärky
Yleinen (>1/100, <1/10)	Pyörtyminen 4
Melko harvinainen (>1/1000, <1/100)	Kouristukset 1 , levottomien jalkojen oireyhtymä
Hyvin harvinainen(<1/10000), ei tiedossa	Tardiivi dyskinesia 6
Sydän
Yleinen (>1/100, <1/10)	Takykardia 4
Melko harvinainen (>1/1000, <1/100)	Pidentynyt QT-aika 8
Harvinainen (>1/10000, <1/1000)	Kammioperäiset rytmihäiriöt - VF, VT 8
Hyvin harvinainen(<1/10,000), ei tiedossa	Sydänpysähdys, kääntyvien kärkien takykardia 8
Verisuonisto
Yleinen (>1/100, <1/10)	Ortostaattinen hypotensio 4
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina
Yleinen (>1/100, <1/10)	Riniitti
Ruoansulatuselimistö
Yleinen (>1/100, <1/10)	Suun kuivuminen, ummetus, ruoansulatushäiriöt
Maksa ja sappi
Harvinainen (>1/10000, <1/1000)	Keltaisuus 6
Hyvin harvinainen (<1/10,000), ei tiedossa	Hepatiitti 6
Iho ja ihonalainen kudos
Hyvin harvinainen (<1/10000), ei tiedossa	Angioedeema 6 , Stevens-Johnsonin oireyhtymä 6
Sukupuolielimet ja rinnat
Harvinainen (>1/10000, <1/1000)	Priapismi
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat
Yleinen (>1/100, <1/10)	Lievä voimattomuus, perifeerinen turvotus
Harvinainen (>1/10000, <1/1000)	Maligni neuroleptioireyhtymä 1
Hyvin harvinainen (<1/10000), ei tiedossa	Selittämätön äkkikuolema 8
Tutkimukset
Yleinen (>1/100, <1/10)	Painonnousu, kohonneet seerumin transaminaasit (ALAT tai ASAT) 3 , pienentynyt neutrofiilimäärä, verensokerin kohoaminen hyperglykeemiselle tasolle 7
Melko harvinainen (>1/1000, <1/100)	Kohonnut gamma-GT-taso 3 , (ei paastonaikainen) seerumin kohonnut triglyseriditaso, kohonnut kokonaiskolesterolipitoisuus (erityisesti LDL-kolesteroli)

1. Ks. kohta "Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet"
2. Erityisesti kahden ensimmäisen hoitoviikon aikana saattaa ilmetä uneliaisuutta, joka kuitenkin yleensä häviää ketiapiinin käytön jatkuessa.
3. Joillakin ketiapiinia saavilla potilailla on havaittu oireettomia kohonneita seerumin transaminaasi- (ALAT, ASAT) tai gamma-GT-tasoja. Tasot ovat yleensä normaalistuneet ketiapiinihoidon jatkuessa.
4. Kuten muutkin adrenergisia alfa ₁ -reseptoreja salpaavat antipsykootit, ketiapiini voi ensimmäisten hoitopäivien aikana aiheuttaa yleisesti pystyasentoon liittyvää verenpaineen laskua, johon liittyy huimausta, sydämen tiheälyöntisyyttä ja joillain potilailla pyörtymistä (ks. kohta "Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet").
5. Diabeteksen pahenemisesta on raportoitu hyvin harvoissa tapauksissa.
6. Haittavaikutusten yleisyys perustuu myyntiluvan myöntämisen jälkeen saatuihin kokemuksiin.
7. Paastoverensokeri ≥126 mg/dl tai ei-paastoverensokeri ≥200 mg/dl vähintään yhdessä tapauksessa.
8. Perinteisten psykoosilääkkeiden käytön aikana on raportoitu pidentynyttä QT-aikaa, kammioperäisiä rytmihäiriöitä, selittämättömiä äkkikuolemia, sydänpysähdyksiä ja kääntyvien kärkien takykardiaa. Nämä haittavaikutukset ovat psykoosilääkkeille tyypillisiä.

Ketiapiinin käytön yhteydessä on ilmennyt vähäistä, annosriippuvaista kilpirauhashormonien määrän pienenemistä, erityisesti kokonais-T ₄ :n ja vapaan T ₄ :n arvoissa. Kokonais-T ₄ :n ja vapaan T ₄ :n väheneminen oli voimakkainta ensimmäisten 2–4 hoitoviikon aikana, eivätkä arvot pienentyneet lisää hoidon jatkuessa. Lähes kaikissa tapauksissa ketiapiinihoidon lopettaminen kumosi kokonais-T ₄ :ään ja vapaaseen T ₄ :ään kohdistuvat vaikutukset riippumatta hoidon kestosta. Kokonais-T ₃ :n ja käänteisen-T ₃ :n arvojen vähäistä pienenemistä havaittiin vain suurilla annoksilla. Tyroksiinia sitovan globuliinin (TBG) pitoisuudet säilyivät muuttumattomina, eikä tyreotropiinipitoisuuden (TSH) vastavuoroista kohoamista todettu. Ketiapiinin ei ole osoitettu aiheuttavan kliinisesti merkittävää kilpirauhasen vajaatoimintaa.

Yliannostus

Kuolemia on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa 13,6 gramman akuutin yliannostuksen jälkeen ja myyntiluvan myöntämisen jälkeen saatujen kokemusten perusteella jopa vain 6 gramman ketiapiiniannoksilla . Myös selviytymisestä jopa 30 gramman akuutin yliannostuksen jälkeen on raportoitu. Myyntiluvan myöntämisen jälkeen saatujen kokemusten perusteella tapauksia, joissa ketiapiinin yliannostus yksinään olisi johtanut kuolemaan, koomaan tai QT-ajan pidentymiseen, on raportoitu hyvin harvoin.

Potilailla, joilla on vakava sydän- ja verisuonisairaus, saattaa olla suurempi yliannostukseen liittyvien haittavaikutusten riski. (Ks. kohta "Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet")

Yleensä raportoidut oireet ovat olleet lääkeaineen tunnettujen farmakologisten vaikutusten lisääntymistä, eli uneliaisuutta ja sedaatiota, sydämen tiheälyöntisyyttä ja hypotensiota.

Ketiapiinille ei ole spesifistä vastalääkettä. Vakavien oireiden ilmetessä on huomioitava myös mahdollisuus, että potilas on käyttänyt useita eri lääkkeitä. Tehohoitotoimenpiteet, kuten hengitysteiden vapauttaminen ja avoimina pitäminen, riittävän happeutuksen ja ventilaation varmistaminen ja sydämen ja verenkierron toiminnan tarkkaileminen ja tukeminen ovat suositeltavia. Imeytymisen estämistä yliannostuksen yhteydessä ei ole tutkittu, mutta mahahuuhtelua (intuboinnin jälkeen, jos potilas on tajuton) ja lääkehiilen antamista yhdessä laksatiivin kanssa tulee harkita.

Potilaan tiivistä valvontaa ja seurantaa tulee jatkaa toipumiseen asti.

FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diatsepiinit, oksatsepiinit ja tiatsepiinit, ATC-koodi: N05AH04.

Vaikutusmekanismi
Ketiapiini kuuluu uudempien antipsykoottien ryhmään.. Ketiapiini ja plasmassa oleva aktiivinen metaboliitti, N-desalkyyliketiapiini vaikuttavat lukuisiin hermovälittäjäaineiden reseptoreihin. Ketiapiini ja N-desalkyyliketiapiini sitoutuvat aivojen serotoniini (5HT ₂ )- ja D ₁ - ja D ₂ -dopamiinireseptoreihin. Reseptorien antagonismin ja suuremman 5HT ₂ -reseptoriselektiivisyyden D ₂ -reseptoreihin verrattuna arvellaan myötävaikuttavan ketiapiinin antipsykoottisiin ominaisuuksiin ja alhaiseen alttiuteen aiheuttaa ekstrapyramidaalisia (EPS) haittavaikutuksia. Lisäksi N-desalkyyliketiapiini sitoutuu voimakkaasti noradrenaliinin kuljettajaproteiiniin (NET). Ketiapiini ja N-desalkyyliketiapiini sitoutuvat voimakkaasti myös histaminergisiin ja adrenergisiin alfa ₁ -reseptoreihin, jonkin verran heikommin adrenergisiin alfa ₂ -reseptoreihin ja 5HT ₁ A-serotoniinireseptoreihin, mutta eivät oleellisesti kolinergisiin muskariini- tai bentsodiatsepiinireseptoreihin.

Ketiapiini on aktiivinen antipsykoottista aktiivisuutta tutkivissa testeissä kuten ehdollistuneessa välttämisessä. Se estää myös dopamiiniagonistien vaikutuksia käyttäytymisen perusteella tai elektrofysiologisesti mitattuna ja lisää dopamiinin metaboliittien pitoisuutta, mitä pidetään neurokemiallisena merkkinä D ₂ -reseptorien salpauksesta.

Farmakodynaamiset vaikutukset
Prekliinisissä tutkimuksissa, joiden avulla ennakoidaan ekstrapyramidaalisia haittavaikutuksia, ketiapiini eroaa perinteisistä antipsykooteista ja sillä on epätyypillinen profiili. Ketiapiini ei aiheuta dopamiini D ₂ -reseptorien herkistymistä pitkäaikaisen käytön jälkeen. Ketiapiini aiheuttaa vain lievän katalepsian annoksilla, jotka salpaavat tehokkaasti dopamiini D ₂ -reseptorit. Ketiapiinin vaikutus kohdistuu selektiivisesti limbiseen järjestelmään, koska pitkäaikaisen käytön jälkeen saavutetaan depolarisaation salpaus mesolimbisissä, mutta ei dopamiinia sisältävissä nigrostriataalisen radan neuroneissa.Ketiapiini aiheuttaa erittäin vähän dystoniataipumusta haloperidolille herkistyneillä tai lääkitsemättömillä Cebus-apinoilla lyhyt- tai pitkäaikaisen käytön jälkeen. Näiden tutkimusten tulokset ennustavat, että ketiapiini aiheuttaa hyvin vähän ekstrapyramidaalisia haittavaikutuksia. Tällä hetkellä oletetaan, että lääkeaineet, jotka aikaansaavat vähemmän ekstrapyramidaalisia haittavaikutuksia, aiheuttavat todennäköisesti myös vähemmän tardiivia dyskinesiaa (ks. kohta "Haittavaikutukset").

Aineenvaihduntatuote N-desalkyyliketiapiinin osuutta ketiapiinin farmakologisesta aktiivisuudesta ihmisillä ei tiedetä.

Kliininen teho
Kolmessa lumekontrolloidussa skitsofreniapotilaille tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa, joissa käytettiin erisuuruisia ketiapiiniannoksia, ei havaittu eroja ketiapiinin ja lumeryhmän välillä tarkasteltaessa ekstrapyramidaalisten haittavaikutusten esiintyvyyttä tai samanaikaista antikolinergien käyttöä. Lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa käytettiin kiinteitä ketiapiiniannoksia alueella 75–750 mg/vrk, ei havaittu merkkejä ekstrapyramidaalisten haittavaikutusten lisääntymisestä tai samanaikaisesta antikolinergien käytöstä.

Neljässä lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joista kahdessa ketiapiinia käytettiin ainoana hoitona ja kahdessa ketiapiini yhdistettiin litiumiin tai valproaattiin, arvioitiin ketiapiinin tehoa keskivaikeiden tai vaikeiden maniavaiheiden hoidossa enintään annoksella 800 mg/vrk. Ketiapiini- ja lumeryhmän välillä ei havaittu eroja ekstrapyramidaalisten haittavaikutusten ilmaantuvuudessa tai samanaikaisessa antikolinergien käytössä.

Ekstrapyramidaalisten haittavaikutusten puuttumista pidetään ominaisena uudemmille antipsykoottisille aineille.

Lumekontrolloiduissa iäkkäillä dementiaan liittyvää psykoosia sairastavilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa aivoverenkiertoon liittyvien haittavaikutusten esiintyvyys 100 potilasvuotta kohden ei ollut suurempi ketiapiinihoitoa saavilla potilailla lumelääkettä saaviin potilaisiin verrattuna.

Toisin kuin monet muut psykoosilääkkeet, ketiapiini ei aiheuta plasman prolaktiinitason pysyvää kohoamista, mitä pidetään uudempien antipsykoottien ominaisuutena. Kiinteillä annoksilla skitsofreniapotilaille tehdyssä moniannostutkimuksessa ei havaittu tutkimuksen lopussa eroja prolaktiinitasoissa suositeltua ketiapiiniannosta ja lumelääkettä käyttäneiden ryhmien välillä. Ainoana lääkkeenä käytetyn ketiapiinin on kahdessa tutkimuksissa osoitettu olevan lumelääkettä tehokkaampaa keskivaikean tai vaikean maniavaiheen hoidossa mitattaessa maniaoireiden vähenemistä 3 ja 12 hoitoviikon jälkeen. Pitkäaikaisseurantatuloksia ketiapiinin tehosta myöhempien maanisten tai depressiivisten vaiheiden estämisestä ei ole. Ketiapiinin yhteiskäytöstä valproaatin tai litiumin kanssa keskivaikeissa tai vaikeissa maniavaiheissa 3 tai 6 hoitoviikon jälkeen on saatavilla vain rajoitetusti tietoa. Yhdistelmähoito oli kuitenkin hyvin siedetty. Tutkimustulokset osoittivat lääkkeiden additiivisen vaikutuksen viikolla 3. Toinen tutkimuksista ei osoittanut additiivista vaikutusta hoidon jatkuttua 6 viikkoa. Yli 6 viikkoa kestävästä yhdistelmähoidosta ei ole saatavilla tietoa.

Hoitojakson viimeisen viikon keskimääräinen ketiapiiniannos hoitovasteen saaneilla potilailla oli 600 mg/vrk, ja noin 85 %:lla hoitovasteen saaneista potilaista annos oli 400–800 mg/vrk.

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että ketiapiini on tehokasta kaksi kertaa päivässä otettuna, vaikka ketiapiinin farmakokineettinen puoliintumisaika on noin 7 tuntia. Tulosta tukevat myös PET-kuvauksen (positroniemissiotomografia) tulokset, jotka osoittavat, että ketiapiinin säilyy sitoutuneena 5HT ₂ - ja D ₂ -reseptoreihin jopa 12 tunnin ajan. Tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu 800 mg:aa suuremmilla vuorokausiannoksilla.

Ketiapiinin pitkäaikaista taudin uusiutumisen estävää tehoa ei ole varmistettu sokkoutetuilla kliinisillä tutkimuksilla. Skitsofreniapotilailla tehdyissä avoimissa tutkimuksissa ketiapiini ylläpiti tilan kliinistä paranemista potilailla, joilla hoitovaste ilmeni hoidon alkuvaiheessa. Tämä viittaa pitkäaikaistehoon.

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa käytettäessä ketiapiinia ainoana lääkkeenä potilailla, joiden perustason neutrofiilimäärä oli ≥ 1,5 X 10 ⁹ /l, vähintään yksi insidenssi, jossa neutrofiilimäärä oli < 1,5 X 10 ⁹ /l, oli 1,72 % ketiapiinilla hoidetuilla potilailla verrattuna 0,73 %:iin lumelääkettä saaneilla potilailla. Kaikissa kliinisissä tutkimuksissa (lumekontrolloiduissa, avoimissa tutkimuksissa aktiivista vertailulääkettä käytettäessä; potilaat, joiden perustason neutrofiilimäärä oli ≥1,5 X 10 ⁹ /l) vähintään yksi insidenssi, jossa neutrofiilimäärä oli <0,5 X 10 ⁹ /l, oli 0,21 % ketiapiinilla hoidetuilla potilailla ja 0 % lumelääkettä saaneilla potilailla, ja insidenssi ≥0,5–<1,0 X 10 ⁹ /l oli 0,75 % ketiapiinilla hoidetuilla potilailla ja 0,11 % lumelääkettä saaneilla potilailla.

Farmakokinetiikka

Ketiapiini imeytyy hyvin ja metaboloituu suurelta osin oraalisen annostuksen jälkeen. Ruoka ei merkittävästi vaikuta ketiapiinin biologiseen hyötyosuuteen. Noin 83 % ketiapiinista sitoutuu plasman proteiineihin. Aktiivisen metaboliitin N-desalkyyliketiapiinin vakaan tilan molaarinen huippupitoisuus on 35 % ketiapiinin todetusta pitoisuudesta. Ketiapiinin ja N-desalkyyliketiapiinin eliminaation puoliintumisajan ovat noin 7 ja 12 tuntia.

Ketiapiinin ja N-desalkyyliketiapiinin farmakokinetiikka on lineaarinen hyväksytyllä annosteluvälillä. Ketiapiinin kinetiikassa ei ole eroja miesten ja naisten välillä.

Ketiapiinin keskimääräinen puhdistuma iäkkäillä on noin 30–50 % alhaisempi kuin 18–65-vuotiailla.

Ketiapiinin keskimääräinen puhdistuma plasmasta aleni noin 25 % potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min/1,73 m ² ), mutta yksilölliset puhdistuma-arvot ovat normaalialueella. Vapaan ketiapiinin ja plasman aktiivisen metaboliitin N-desalkyyliketiapiinin virtsaan erittyvä keskimääräinen molaarinen annosfraktio on <5 %.

Radioaktiivisesti leimatun ketiapiinin avulla on osoitettu, että ketiapiini metaboloituu suurelta osin maksassa. Lääkeaineesta erittyy muuttumattomana alle 5 % virtsaan tai ulosteisiin. Noin 73 % radioaktiivisuudesta erittyy virtsaan ja 21 % ulosteisiin. Ketiapiinin keskimääräinen puhdistuma plasmasta alenee keskimäärin 25 % henkilöillä, joilla on maksan vajaatoiminta (stabiili alkoholin aiheuttama maksakirroosi). Koska ketiapiini metaboloituu suurelta osin maksassa, suurempia pitoisuuksia plasmassa voidaan olettaa olevan henkilöillä, joilla on maksan vajaatoiminta. Annosta pitää ehkä mukauttaa näillä potilailla (ks. kohta "Annostus ja antotapa").

In vitro -tutkimukset osoittavat, että CYP3A4 on ensisijainen ketiapiinin sytokromi P450 -välitteisestä metaboliasta vastaava entsyymi. N-desalkyyliketiapiini muodostuu ja eliminoituu pääasiallisesti CYP3A4-välittäisesti.

Ketiapiinin ja sen useiden metaboliittien (mukaan lukien N-desalkyyliketiapiinin) on havaittu olevan ihmisen P450 1A2-, 2C9-, 2C19-, 2D6- ja 3A4 -sytokromiaktiivisuuden heikkoja inhibiittoreita in vitro . In vitro CYP-inhibiitio on havaittavissa ainoastaan noin 5–50 kertaa suuremmilla pitoisuuksilla kuin ihmisillä käytettävällä annosalueella 300–800 mg vuorokaudessa. Näiden in vitro -tulosten perusteella on epätodennäköistä, että ketiapiinin samanaikainen käyttö muiden lääkkeiden kanssa inhiboisi kliinisesti merkittävästi muiden lääkeaineiden sytokromi P450-välitteistä metaboliaa. Eläinkokeissa havaittiin ketiapiinin voivan indusoida sytokromi P450-entsyymejä. Yhteisvaikutustutkimuksessa psykoottisilla potilailla ei havaittu sytokromi P450-aktiivisuuden lisääntymistä ketiapiinin antamisen jälkeen.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

In vitro -ja in vivo -genotoksisuustutkimuksia ei havaittu merkkejä genotoksisuudesta. Kliinisesti merkittävillä altistustasoilla on koe-eläimissä havaittu seuraavia poikkeamia, joita ei toistaiseksi ole vahvistettu pitkäkestoisessa kliinisessä tutkimuksessa:

Rotilla pigmenttikertymää kilpirauhasessa; cynomolgus-apinoilla kilpirauhasen follikkelisolujen liikakasvua, plasman T ₃ -pitoisuuden alenemista ja hemoglobiinipitoisuuden sekä puna- ja valkosolumäärän pienenemistä; koirilla linssien sameutta ja kaihia.

Ketiapiinihoidon hyödyt on tarpeen arvioida potilaalle aiheutuvia turvallisuusriskejä vastaan ottaen huomioon edellä mainitut löydökset.

FARMASEUTTISET TIEDOT

Apuaineet

25 mg tabl.: Tablettiydin: Mikrokiteinen selluloosa, kroskarmelloosinatrium, povidoni (K 30), magnesiumstearaatti. Kalvopäällyste: Opadry II (Opadry II sisältää osittain hydrolysoitunutta polyvinyylialkoholia, makrogolia, talkkia, titaanidioksidia (E 171) ja rautaoksideja (E 172)).
100 mg, 200 mg ja 300 mg tabletit: Tablettiydin: Mikrokiteinen selluloosa, kalsiumvetyfosfaattidihydraatti, laktoosimonohydraatti, natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A), povidoni (K 30), magnesiumstearaatti. Kalvopäällyste: 100 mg tabl.: Opadry II (Opadry II sisältää osittain hydrolysoitunutta polyvinyylialkoholia, makrogolia, talkkia, titaanidioksidia (E 171) ja rautaoksideja (E 172)). 200 mg ja 300 mg tabl.: Opadry II (Opadry II sisältää osittain hydrolysoitunutta polyvinyylialkoholia, makrogolia, talkkia ja titaanidioksidia (E 171)).

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

2 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Tabletit ovat 10 kappaleen läpipainopakkauksissa.
25 mg tabl.: 10, 100; 100 mg tabl.: 30, 100; 200 mg tabl.: 30, 100; 300 mg 100.

Valmisteen kuvaus: 25 mg tabl.: Ruskea/tumman pinkki, pyöreä, kupera kalvopäällysteinen tabletti, läpimitta 6. mm. 100 mg tabl.: Vaaleankeltainen, pyöreä, kupera kalvopäällysteinen tabletti, läpimitta 8 mm. 200 mg tabl.: Valkoinen, pyöreä, kupera kalvopäällysteinen tabletti, läpimitta 11 mm. 300 mg tabl.: Valkoinen, kapselinmuotoinen, kupera, kalvopäällysteinen tabletti, pituus 19 mm.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Korvattavuus

Ylempi erityiskorvausryhmä (100 %). Vaikeat psykoosit ja muut vaikeat mielenterveyden häiriöt (112).

ATC-koodi

N05AH04

SPC:n muuttamispäivämäärä