Neurologie 16. Oktober 2009

Aktuelle Therapiemöglichkeiten in der palliativen Schmerztherapie

Der Einsatz von Opioiden ist bei allen Formen akuter wie auch chronischer Schmerzen indiziert; dies betrifft sowohl Tumor-assoziierte wie auch nicht-Tumor-assoziierte, vor allem neuropathische und nozizeptive, Schmerzzustände. Aufgrund ihrer hohen analgetischen Wirksamkeit stellt die Opioidtherapie in der Palliativmedizin die Basis für eine effektive Symptomkontrolle dar. Ungeachtet der analgetischen Effektivität ist ihr Einsatz häufig mit einer Opioid-bedingten Störung der Darmfunktion (OBD) assoziiert, deren primäres Symptom, die Obstipation (Bell et al., 2009), bei bis zu 90 Prozent der Patienten auftritt (Yuan & Pappagallo, 2005) und die Lebensqualität der Betroffenen erheblich beeinträchtigt (Panchal et al., 2007). Angaben zur Häufigkeit der opioidinduzierten Obstipation variieren aufgrund unterschiedlicher Studiendesigns und aufgrund der Heterogenität der eingeschlossenen Patientenkollektive stark – ihre Prävalenz bewegt sich zwischen 15 Prozent und 66 Prozent (Osterbrink & Haas, 2008).

Die opioidinduzierte Obstipation stellt einen der häufigsten Gründe dar, weshalb Patienten einer Therapie mit starken Opioiden ablehnend gegenüberstehen beziehungsweise diese abbrechen und somit keine effiziente Schmerzlinderung erfahren; sie wird in vielen Fällen nicht aktiv angesprochen beziehungsweise ungenügend behandelt (Thorpe, 2001) und birgt unbehandelt neben einer signifikanten Verminderung der Lebensqualität die Gefahr der Entwicklung eines Ileus beziehungsweise eines Kotstaus (Thomas, 2007; Pappagallo, 2001).

Um den obstipationsbedingten Beschwerden entgegen zu wirken, verwenden betroffene Patienten ungeachtet des Nebenwirkungsrisikos oftmals kontinuierlich Laxantien beziehungsweise modifizieren / beenden sie trotz der potentiellen Gefahr des Verlusts der analgetischen Wirkung ihre Opioid-Medikation (Choi & Billings, 2002; Thorpe, 2001). Wenngleich ein symptomatisches Management vielen Patienten Linderung verschafft, sind neue therapeutische Strategien, die spezifisch auf die zugrunde liegenden Mechanismen der opioidinduzierten Darmdysfunktion beziehungsweise der Obstipation abzielen, dringend erforderlich.

Diagnose der Obstipation

Das Ziel der Diagnostik liegt darin, eine zugrunde liegende Erkrankung auszuschließen oder zu bestätigen. Zu Beginn steht eine ausführliche Anamnese mit Schwerpunkt auf Defäkationsfrequenz, Stuhlform, etwaigen Alarmsymptomen und allfälligen verstopfungsfördernden Medikamenten. Als physiologisch kann eine Stuhlfrequenz zwischen dreimal pro Woche und dreimal pro Tag betrachtet werden. Entsprechend den ROM-III-Kriterien (Rome Foundation; Longstreth et al., 2006) liegt eine Obstipation dann vor, wenn innerhalb der vergangenen sechs Monate während zumindest zwölf Wochen (die nicht zusammenhängend sein müssen) zwei oder mehr der folgenden Symptome in über 25 Prozent der Zeit dauernd oder intermittierend auftreten:

• starkes Pressen beim Stuhlgang
• klumpiger oder harter Stuhl
• Gefühl der inkompletten Entleerung
• Gefühl der anorektalen Obstruktion /Blockierung
• manuelle Manöver zur Erleichterung der Defäkation
• weniger als drei Defäkationen pro Woche
• kein weicher Stuhlgang ohne Laxantien
• kein Hinweis auf ein Reizdarmsyndrom

Pathophysiologie

Opioide wie Morphin, Codein und Oxycodon binden an Opioid-Rezeptoren im zentralen Nervensystem und verringern so die Schmerzwahrnehmung. Der pathophysiologische Mechanismus einer opioidinduzierten Obstipation beruht auf der spezifischen Bindung des Arzneistoffs an periphere Opioidrezeptoren im Magen /Darm-Trakt. Die Vermittlung der Opioidwirkung erfolgt über drei im enterischen Nervensystem vertretene Hauptklassen von Rezeptoren: µ, κ und δ, wobei der µ-Rezeptor der wichtigste Mediator der Opioid-agonistischen Effekte im Gastrointestinaltrakt zu sein scheint (De Schepper et al., 2004; Shook et al., 1987).

Nach Besetzung des Rezeptors durch exogene Opioide wird die Freisetzung exzitatorischer und inhibitorischer Neurotransmitter unterbunden – die Folge ist neben verminderter Sekretion eine Ausschaltung / Unterbrechung der koordinierten rhythmischen Kontraktionen, welche für die intestinale Motilität verantwortlich sind (De Luca & Coupar, 1996; Wood & Galligan, 2004; Holzer, 2007) sowie eine Erhöhung der Flüssigkeitsresorption aus dem Darm. Dies führt zur Eintrocknung des Darminhalts und zu einer weiter zunehmenden Behinderung seiner Passage durch den Verdauungstrakt, woraus letztlich die opioidinduzierte Obstipation resultiert.

Belastung des Patienten – opioidassoziierte Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Beschwerden von Palliativpatienten zählen heftige malignom-bedingte Schmerzen, die eine Therapie mit starken Opioiden erforderlich machen. In Europa erhält etwa die Hälfte aller onkologischer Patienten Morphin (EAPC-Survey). Das Ziel der Palliativbehandlung liegt in der Verbesserung der Lebensqualität der Patienten (und ihrer Familien), wobei neben entsprechender psychosozialer und mentaler Unterstützung die effektive Linderung der Schmerzen im Vordergrund steht (WHO, 1996).

Die opioidinduzierte Obstipation ist nicht nur eine der häufigsten Begleiterscheinungen einer adäquaten Schmerztherapie, sondern auch eine für die Betroffenen stark belastende Nebenwirkung (Pappagallo, 2001; Walsh, 1990). Weiters ist sie hauptverantwortlich dafür, dass Patienten die Schmerztherapie mit starken Opioiden ablehnen beziehungsweise abbrechen und somit eine effiziente Schmerzlinderung nicht erreicht werden kann (Thorpe, 2001): Neun von zehn unter einer Behandlung mit starken Opioiden stehenden Karzinom-Patienten leiden an Obstipation (Mancini et al., 1998; Yuan & Pappagallo, 2005), 87 Prozent davon benötigen Laxantien (Sykes, 2006), wobei die obstipierende Wirkung im Gegensatz zu anderen Nebenwirkungen keiner Toleranz unterliegt (Pappagallo, 2001; Walsh, 1990). Eine massive Obstipation kann den Benefit der Schmerzbehandlung mit Opioiden für die Patienten um mehr als 30 Prozent verringern (Foss, 2001).

Zusätzlich zu den Auswirkungen auf den Gastrointestinaltrakt kann eine prolongierte Opioidtherapie zu (intra-)zellulären Veränderungen führen, die zu pharmakologischer Opioidtoleranz und / oder erhöhter Schmerzsensitivität beitragen, die letztlich eine Dosiseskalation erforderlich machen (Panchal, 2007). Im Vergleich zu Schmerzpatienten ohne Obstipation verzeichnen Patienten mit opioidinduzierter Obstipation häufiger Arztbesuche, benötigen mehr Krankenstände und empfinden eine Beeinträchtigung ihrer Arbeitsleistung und der Aktivitäten des täglichen Lebens in stärkerem Ausmaß (Annunziata & Bell, 2006).

Insgesamt ist die opioidinduzierte Obstipation nicht nur eine schwere Belastung für Betroffene, sondern auch ein relevanter Kostenfaktor für das Gesundheitssystem (Thomas, 2007).

Pharmakologische Konzepte

Die Konsequenz einer arzneimittelinduzierten Obstipation besteht grundsätzlich im Absetzen der verursachenden Medikamente. Im palliativen Setting ist dies im Sinne einer suffizienten Schmerztherapie meist nicht umsetzbar, so dass eine entsprechende Prophylaxe mit Laxantien in stufenweisem Vorgehen zur Anwendung kommt (siehe Tabelle).

Die ultima ratio bei Patienten in der palliativen Versorgung stellen Klistiere und manuelle Ausräumung dar, die aufgrund des Verlusts der Würde nur angewendet werden sollten, wenn die Obstipation mit anderen Mitteln nicht beeinflusst werden kann (Thorpe, 2001).Da der Einsatz konventioneller Laxantien oftmals nicht imstande ist die Obstipation zufriedenstellend zu beheben (Cook et al., 2008), sollte bereits die frühzeitige und prophylaktische Anwendung der neueren Substanzklasse der Opioidantagonisten in Erwägung gezogen (Fallon & Hanks, 1999) und im Falle einer langfristigen Behandlung routinemäßig fortgesetzt werden (Patanwala et al., 2006).

Opioidantagonisten

Opioidantagonisten wie Naloxon oder Methylnaltrexon stehen entweder als Monopräparat oder als Fixkombination mit Opioiden zur Verfügung. Diese zielgerichteten Therapien wirken über den peripheren µ-Rezeptor-Antagonismus, ohne dabei einen Verlust der Analgesie herbeizuführen.

Methylnaltrexon (Relistor^®)

Methylnaltrexon zeigt eine starke Affinität zu peripheren Opioidrezeptoren, die für die Entstehung der Obstipation verantwortlich sind und inhibiert diese selektiv ohne die analgetische Wirkung zu beeinträchtigen oder eine Entzugssymptomatik zu induzieren (Foss, 2001; Tamayo & Diaz-Zuluaga, 2004). Methylnaltrexon zeigte in Studien viel versprechende Ergebnisse mit entsprechenden Ansprechraten (Thomas et al., 2008). Es wird als Injektionslösung subkutan appliziert und ist zur Behandlung von opioidinduzierter Obstipation bei Patienten in palliativer Behandlung in fortgeschrittenen Krankheitsstadien dann indiziert, wenn das Ansprechen auf eine Therapie mit den üblichen Laxantien unzureichend ist.

Alvimopan (Entereg^®)

Alvimopan, der erste nur peripher wirksame µ-Rezeptor-Antagonist, lindert die Symptomatik der opioidinduzierten Obstipation (Moss et al., 2008), ist allerdings aufgrund eines erhöhten Myokardinfarktrisikos bei Patienten kontraindiziert, die für länger als eine Woche Opioide erhalten (prescribing information). Die Substanz ist in Europa nicht zugelassen.

Kombination Oxycodon + Naloxon (Targin^®)

Oxycodon, ein semisynthetisches Derivat des natürlich vorkommenden Thebains, ist ein starkes Opioid. Es ist oral verfügbar und weist eine hohe orale Bioverfügbarkeit (> 60 %) auf (Riley et al., 2008). Die Wirksamkeit von Oxycodon ist jener von Morphin und Hydromorphon vergleichbar (Reid et al., 2006), es findet daher auch breite Anwendung in der Behandlung Tumor-bedingter Schmerzen.

Targin® ist der erste Vertreter eines oralen Analgetikums in Form einer Fixkombination aus Oxycodon und Naloxon, einem Opioid-Antagonisten, in Retard-Form. Die Naloxon-Komponente interagiert aufgrund der äußerst geringen systemischen Bioverfügbarkeit (< 3 %; Nadstawek et al., 2008) bei oraler Verabreichung nur mit lokalen peripheren Opioid-Rezeptoren in der Darmwand und verhindert, dass Oxycodon die Funktion des Verdauungssystem negativ beeinflusst. Im Rahmen des klinischen Phase-III-Studienprogrammes wurde gezeigt, dass die analgetische Wirksamkeit der Kombination jener von Oxycodon als Monotherapie äquivalent ist, jedoch das Risiko der opioidinduzierten Obstipation signifikant verringert und die normale Darmfunktion aufrecht erhalten wird ohne die zentrale analgetische Wirkung von Oxycodon zu beeinträchtigen (Vondrackova et al., 2008; Meissner et al., 2008; Simpson et al., 2008).

Zusammenfassung

• Die opioidinduzierte Obstipation ist eine der wichtigsten und schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Opioidanalgetika, wobei deren Häufigkeit in der Literatur unterschätzt und im klinischen Alltag trotz ihres häufigen Auftretens vielfach übersehen wird (McMillan, 2004; Osterbrink & Haas, 2008), insbesondere deshalb, da die Persistenz der opioidinduzierten Dysfunktion der Dauer der Opioidverabreichung entspricht (Panchal et al., 2007).
• Die opioidinduzierte Obstipation bedeutet für Patienten eine erhebliche Einschränkung ihrer Lebensqualität und stellt eine Belastung in zumeist ohnehin schwierigen Krankheitssituationen dar. Daher kommt einer präzisen Abklärung der Ursachen sowie einer prophylaktischen Behandlung ein bedeutender Stellenwert zu.
• Die opioidinduzierte Obstipation sollte ab Beginn der Opioidtherapie prophylaktisch behandelt (Tamayo & Diaz-Zuluaga, 2004; Fallon & Hanks, 1999) und bei einer Langzeittherapie routinemäßig fortgesetzt werden (Patanwala et al., 2006). Die Behandlung kann sowohl symptomatisch mit Laxantien als auch kausal mit Opioidantagonisten wie Methylnaltrexon oder Oxycodon / Naloxon in Retardform erfolgen.
• Die Fixkombination aus Oxycodon und Naloxon stellt eine wesentliche Bereicherung des schmerztherapeutischen Armamentariums gegen chronische Schmerzen dar. Vorrangig für die Patienten ist eine optimale Schmerzlinderung ohne beeinträchtigende Nebenwirkungen. Sie ermöglicht eine effektive und anhaltende Schmerzlinderung bei gleichzeitiger Verringerung des Risikos einer opioidinduzierten Obstipation.

 

Korrespondenz Prim. Priv.-Doz. Dr. Christian Lampl Vorstand der Abteilung für Allgemeine Neurologie und Schmerzmedizin Konventhospital Barmherzige Brüder Seilerstätte 2, 4020 Linz

¹ Vorstand der Abteilung für Allgemeine Neurologie und Schmerzmedizin am Konventhospital Barmherzige Brüder, Linz

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Tabelle Laxantien – Wirkprinzipien und Wirkgruppen
Wirkmechanismus	Wirkgruppe	Wirkstoff
Quellstoff		Weizenkleie Indischer Flohsamen Leinsamen
Osmotisch wirksame Laxantien	Salinische Substanzen Zuckeralkohole Zucker Polyethylenglykol (Amidotrizoesäure)	Magnesiumsulfat (Bittersalz) Natriumsulfat (Glaubersalz) Mannit / Mannitol Sorbitol, Glycerol Lactulose Macrogol
Antiresorptiv und hydragog wirkende Laxantien	Anthraglykosid Phenolphtalein Rizinusöl	Sennosid B Bisacodyl Natriumpicosulfat Rizinusöl
Gleitmittel		Docusat-Natrium Paraffin
Laxantien mit Wirkung auf den Defäkationsreflex	Alkohole CO2-Bildner	Sorbitol Glycerol Natriumhydrogenphosphat Natriumdihydrogenphosphat
modifiziert nach Clemens & Klaschnik, 2007

C. Lampl, focus neurogeriatrie 3/2009

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