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Forschung

Strahlentherapie &
Radioonkologie

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  • Prostatakarzinom
  • Prostatakarzinom

    1. Einfluss von DNA-Doppelstrangbruchreparaturmechanismen auf die Entstehung chromosomaler Rearrangements in Prostatatumoren: Die molekularen Mechanismen der Entstehung und Progression von Prostatatumoren sind noch nicht geklärt. Häufig auftretende chromosomale Rearrangements wie Translokationen und Deletionen, welche die ETS-Transkriptionsfaktorfamilie betreffen, sowie häufig beobachtete epigenetische Veränderungen (Chromatinremodellierung, DNA-Methylierung und Histonacetylierung) stellen einen Zusammenhang mit gestörten DNA-Reparaturprozessen her. Erste Ergebnisse der Gruppe zeigen, dass Translokationen in Prostatatumorzellen durch PARP1-abhängige ‚backup‘-Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen hervorgerufen werden. Ferner unterdrückt der oft beobachtete Verlust von CHD1 und PTEN den wichtigen Reparaturweg der homologen Rekombination.

    2. Auswirkung epigenetischer Veränderungen auf DNA-Reparatur und Signaltransduktion nach DNA-Schädigung: Epigenetischen Veränderungen kommt eine zentrale Rolle im DNA-Metabolismus zu. Die häufig in Prostatatumoren unterdrückte Expression der Ubiquitin-Ligase RNF20/40 blockiert die zentrale Signaltransduktionskaskade via ATM nach Bestrahlung. Auswirkungen der in Prostatatumoren oft beobachteten Überexpression der Methyltransferasen TiP5 und EZH2 auf die zelluläre DNA-Schadensreaktion werden z.Zt. untersucht.

    3. Ex vivo-Assays für Prostatatumoren: Trotz großer Anstrengungen ist es bisher nur in wenigen Fällen gelungen, humane Prostatatumorlinien zu generieren, und meist nur von metastatischen Läsionen statt vom Primärtumor. Diese Einschränkung stellt die klinische Relevanz der zahlreichen, auf Zelllinien basierenden Forschungsarbeiten zum Prostatakarzinom in Frage. Aus diesem Grund werden z.Zt. funktionale ex vivo-Assays zur Analyse der DNA-Schadensantwort in frischem, aus Nadelbiopsien gewonnenem Tumorgewebe etabliert.

    4. Ansätze zur Verbesserung und Personalisierung der Prostatakrebstherapie durch Ausnutzung tumorspezifischer Störungen in der DNA-Reparatur: Tumorspezifische Defekte in der homologen Rekombination oder auch eine Verschiebung der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen hin zum PARP1-abhängigen ‚backup‘-Weg, z.B. durch Überexpression von BCL2, eröffnen die Möglichkeit einer gezielten Radiosensitivierung durch den Einsatz pharmakologischer Inhibitoren für PARP oder auch Chk1, die bereits in klinischen Studien verwendet werden. Der Einsatz von ex vivo-Assays wird es ermöglichen, für jeden Patienten anhand einer Nadelbiopsie eine Signatur der individuellen Tumorreaktion zu erstellen und somit den optimalen Therapieansatz zu identifizieren.

    5. Radiobiologische Modellierung und Bestrahlungsplanung: In Zusammenarbeit mit dem Labor für Strahlenbiologie & Experimentelle Radioonkologie werden radiobiologische Modelle zur Prädiktion von Tumorkontroll- und Komplikationswahrscheinlichkeiten anhand klinischer Daten auf ihre Robustheit und Genauigkeit analysiert und optimiert. Ziel der Modellierung ist die Einführung individueller, hypofraktionierter Dosisfraktionierungsschemata für Prostatakrebspatienten.

  • HPV-positive Kopf-Hals Tumore (HPV+HNSCC)

    1. Ursachen der erhöhten Strahlenempfindlichkeit von HPV+ HNSCC-Zellen und Tumoren Wir konnten bereits zeigen, dass HPV+ HNSCC-Zellen wesentlich strahlenempfindlicher sind als HPV-negative. Es wird angenommen, dass dies entscheidend zur besseren Prognose von HPV+ HNSCC-Patienten beiträgt. In diesem Projekt sollen die molekularen Ursachen der erhöhten Strahlenempfindlichkeit untersucht werden. Der Schwerpunkt der Untersuchungen liegt dabei auf der zellulären DNA-Schadensantwort und der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen.

    2. Empfindlichkeit von HPV+ HNSCC-Zellen und Tumoren gegenüber Cisplatin Im Zuge deintensivierter Therapien HPV+ HNSCC wird in diversen Studien bereits der Verzicht oder Austausch des bislang üblichen Chemotherapeutikums Cisplatin erprobt. Jedoch liegen bisher keine präklinischen Daten zur Cisplatinempfindlichkeit dieser Tumorzellen vor. Dieses Projekt soll klären, ob HPV+ HNSCC-Zellen und Tumoren möglicherweise besonders empfindlich gegenüber einer Behandlung mit Cisplatin sind und der Verzicht auf die Substanz somit ggf. ein relevantes Risiko darstellen kann.

    3. Testung effektiver Targeting-Strategien zur Radiosensitivierung von HPV+ HNSCC-Zellen und Tumoren In diesem Projekt sollen die Grundlagen für eine effektive Deeskalation der Therapie von HPV+ Tumoren erarbeitet werden. Zentral ist dabei die Frage, ob HPV+ HNSCC-Zellen und Tumoren effektiv radiosensitiviert werden können. Hierfür werden die Erkenntnisse aus 3.a) angewendet und vorerst vor allem eine Inhibition des strahleninduzierten G2-Arrestes durch molekulares Targeting der Checkpoint-Kinase Chk1 untersucht.

    HPV-negative Kopf-Hals Tumoren (HNSCC)

    1. Mechanismen der Radiosensitivierung durch EGFR-Inhibition Einige HNSCC-Zellen können durch eine Inhibition des EGFR radiosensitiviert werden, andere nicht. Auch in der Klinik profitieren nur einige Patienten von einer Kombination aus EGFR-Inhibition und Bestrahlung. Das Projekt soll die molekularen Ursachen für das unterschiedliche Ansprechen untersuchen und prädiktive Biomarker etablieren, um langfristig eine effektivere Kombinationsbehandlung aus EGFR-Targeting und Röntgenbestrahlung zu gewährleisten.

    2. Radiosensitivierung durch Sorafenib Wir konnten bereits zeigen, dass der Multikinaseinhibitor Sorafenib auf ca. ¼ aller getesteten HNSCC-Zellen radiosensitivierend wirkt. Das Projekt soll zum einen die molekularen Ursachen für die Radiosensitivierung untersuchen und prädiktive Biomarker für ein Ansprechen etablieren. Zum anderen sollen weitere prä-klinische Schritte unternommen werden, um die Basis für eine klinische Studie zur Kombination von Sorafenib und Radiochemotherapie bei HNSCC-Patienten zu initiieren.

    3. Chemosensitivierung durch Sorafenib Da die Therapie von fortgeschrittenen HNSCC-Patienten im kurativen Setting eine Radiochemotherapie mit Cisplatin vorsieht, soll der Einfluss von Sorafenib auf die Empfindlichkeit von HNSCC-Zellen gegenüber Cisplatin untersucht werden. Zusammen mit 4.b) sollen diese Arbeiten die Basis für eine angestrebte klinische Studie liefern.

    4. Charakterisierung von HNSCC-Zellen und Tumoren hinsichtlich der Signaltransduktion und Identifizierung neuer Targets Um neue Zielstrukturen für alternative Targeting-Strategien zu identifizieren, soll in diesem Projekt die Signaltransduktion und dabei vor allem entsprechende Fehlregulationen in HNSCC-Zellen und Tumorproben analysiert werden. Hierbei soll durch modernste Screening-Methoden eine unvoreingenommene Charakterisierung der Aktivität von Serin-/Threonin-Kinasen und vor allen Tyrosinkinasen durchgeführt werden.

    Glioblastom (GBM)

    1. Einfluss einer EGFRvIII Expression auf die Strahlenempfindlichkeit von GBM-Zellen Da bislang noch nicht eindeutig geklärt ist, ob die Expression der konstitutiv aktiven EGFR-Variante vIII (EGFRvIII) einen Einfluss auf die Prognose von GBM-Patienten hat, soll in diesem Projekt untersucht werden, ob der EGFRvIII die zelluläre Strahlenempfindlichkeit von GBM-Zellen beeinflusst. Momentan scheint kein entsprechender Zusammenhang erkennbar zu sein.

    2. Einfluss einer EGFRvIII Expression auf die Empfindlichkeit von GBM-Zellen gegenüber EGFR-Targeting Aktuell gibt es verschiedene klinische Ansätze den EGFR bei GBM-Patienten zu inhibieren. Unklar ist, ob der EGFRvIII solche Ansätze beeinflusst. In diesem Projekt soll eine mögliche EGFRvIII-vermittelte Resistenz gegenüber einer EGFR-Inhibition untersucht werden. Eine ausgeprägte Resistenzbildung ist zurzeit aber nicht detektierbar.

    3. Einfluss einer EGFRvIII Expression auf die Empfindlichkeit von GBM-Zellen gegenüber TMZ Wie im Falle der Standardtherapie ist bislang noch nicht eindeutig geklärt, ob eine EGFRvIII Expression einen Einfluss auf die Empfindlichkeit von GBM-Zellen gegenüber Temozolomid (TMZ) hat. Unsere Daten zeigen einen eindeutigen Zusammenhang. Im weiteren Verlauf, sollen die Mechanismen von TMZ-Empfindlichkeit und EGFRvIII-Expression untersucht werden.


  • Bedeutung des DNA Reparaturmechanismus Homologe Rekombination für Tumorentstehung, Therapieresistenz und Therapieintensivierung beim Mammakarzinom

    1. Tumorigenese des Mammakarzinoms bei Mutationsträgerinnen von PALB2, BRCA1, BRCA2, ABRAXAS und unter 45jährigen Patientinnen aufgrund fehlerhafter Replikationsprozesse Die Charakterisierung der entsprechenden Schlüsselproteine bzw. Prozesse der Homologen Rekombination für das Auftreten fehlerhafter Replikationsprozesse als Auslöser einer frühzeitigen Tumorigenese ist Anliegen dieses Projektes. Wir können zeigen, dass bereits eine Reduktion des DNA Reparaturproteins PALB2 zur frühzeitigen Tumorigenese führt. Ob dies generell für alle PALB2 Mutationen zutrifft wird momentan an allen weltweit existierenden PALB2 Kohorten mit etwa 500 Trägerinnen untersucht (Kooperation LFI Jena, Prof. Grosse/Humangenetik Oulu, Prof. Winqvist). Die Arbeit könnte die AG gemeinsam mit R. Winqvist als weltweites Referenzzentrum für PALB2 Mutationen etablieren. Daneben wird das mit BRCA1 interagierende HR-Protein ABRAXAS an Mutationsträgerinnen mit Brustkrebs analysiert um zu überprüfen, ob die Mutation an Position c.1082G>A des ABRAXAS Gens sich ebenfalls auf Replikationsprozesse und DNA Reparatur auswirkt. Die Beobachtungen legen ebenfalls nahe, dass bereits die Reduktion eines HR Proteins zur frühzeitigen Tumorigenese führt. Diese Annahme wird in eigens etablierten Modellsystemen untersucht, in denen sukzessive die Konzentration von BRCA1, BRCA2, ABRAXAS oder PALB2 reduziert wird. Aus den gelisteten Projekten ergibt sich die Hypothese, dass die Ursache für die Tumorigenese, insbesondere bei frühzeitig auftretenden Tumoren ein Replikationsdefekt ist. Dies wird an Blutproben einer Kohorte von Patientinnen mit Brustkrebs vor dem 45igsten Lebensjahr untersucht. Zur anschließenden genetischen Analyse mittels Whole-Exom-Sequencing und Verifizierung auf Proteinebene werden parallel DNA und Proteinproben isoliert.

    2. Bedeutung der Homologen Rekombination und entsprechender Signalkaskaden für Strahlenresistenz und Prognose Die Expression von RAD51 wirkt sich negativ prognostisch auf das Überleben einer Reihe von Tumorentitäten aus und konnte als unabhängiger prognostischer Marker identifiziert werden. Momentan wird die Auswirkung von RAD51 auf die Prognose bei Metastasierung im Kolon-, bei Hirnmetastasierung im Mammakarzinom, sowie die CHK1 Aktivierung beim primären Mammakarzinom untersucht. Neben der rein deskriptiven Analyse an paraffinisiertem Tumormaterial wird momentan funktionell an ex vivo Präparaten die Bedeutung der Aktivierung von CHK1 für die Strahlenresistenz untersucht. Diese Studien werden begleitet von in vitro Studien bezüglich der Bedeutung der Überexpression von DNA Reparaturproteinen für die Malignität. Es wurde beobachtet, dass die Überexpression von DNA Reparaturproteinen entgegen der allgemeinen Annahme nicht zu einer verbesserten Reparaturleistung aufgrund einer reduzierten Aktivierung entsprechender Signalkaskaden führt. Es wird daher postuliert, dass nicht eine vermehrte Reparaturleistung der HR sondern der Einsatz fehlerhafter anderer DNA Reparaturwege für die negative Prognose bei diesen Tumoren von extremer Relevanz ist. In diesem Zusammenhang wird ebenfalls untersucht, ob sich Zelllinien mit unterschiedlichem Metastasierungsmuster bezüglich der DNA Reparaturkapazität bzw. Effektivität unterscheiden. In diesem Projekt werden isogene TNBC-Zelllinien welche nur zu Hirn- oder Knochenmetastasen führen im Vergleich zur Ursprungszelllinie welche in alle möglichen Organe metastasiert untersucht. Es konnten bereits Unterschiede in der Expression von RAD51 und CHK1 beobachtet.

    3. Bedeutung der HR für die gezielte Strahlensensitivierung in der replikativen S-Phase Wir konnten bereits zeigen, dass der erfolgreiche Einsatz von PARP1 Inhibitoren zur Strahlensensitivierung bei einem Defekt in der Homologen Rekombination in HNSCCs führt. Diese Sensitivierung ist auf eine fehlerhafte Prozessierung in der S-Phase zurückzuführen. In Anschlussprojekten werden momentan weitere Proteine der Intra-S-Phase-Signalkaskade hinsichtlich ihres Strahlen-sensitivierenden Potentials untersucht. So zeigt sich eine Strahlenresistenz bei effizienter Aktivierung der CHK1-Signalkaskade; eine Sensitivierung könnte somit auch hier durch Inhibition erzielt werden und entsprechende Inhibitoren sind momentan in Phase I und II Studien als Monotherapie im Einsatz. In diesem Zusammenhang wird ebenfalls die Bedeutung der HR und Replikationsprozesse bei Hemmung von beta-1 Integrinen untersucht. Auch hier liegt eine Strahlensensitivierung in vitro und im Tiermodell vor, welche auf eine verminderte Aktivierung von DNA Reparatur mittels NHEJ zurückzuführen ist; die Bedeutung der HR wird in diesem Kontext in einem Folgeprojekt weiter untersucht.