Née dans l'état de Pennsylvanie, Kimberly Peirce habite enfant à New York puis rejoint Miami en Floride, avant d'étudier à l'université de Chicago.

Elle passe deux ans à Kobé au Japon où elle travaille comme photographe et prof d'anglais, puis repasse par New York comme photographe pour « Time Magazine », et reprend des études à Chicago.

Elle étudie la réalisation et le cinéma à la Columbia University de New York où elle signe le court métrage expérimental THE LAST GOOD BREATH (1994) présenté au Festival de Locarno. Le parcours de deux amants dans un monde en guerre où un amant survit toujours et l'autre meurt.

Elle choisit d'adapter un fait-divers survenu dans le Nebraska pour son court de fin de thèse, BOYS DON'T CRY (1995). L'histoire de Brandon Teena, fille transgenre d'apparence masculine, amoureuse d'une autre fille, et assassinée par deux hommes.

La productrice Christine Vachon la remarque et développe avec laquelle le court en premier long métrage. Ainsi naît BOYS DON'T CRY (1999) le long, qui crée l'événement jusqu'aux Oscars, où Hilary Swank est sacrée meilleure actrice.

Le film fait le tour du monde, avec aussi Chloë Sevigny et Peter Sarsgaard.

Les années passent, et elle réalise l'épisode LIFELINE de la série L WORD (saison 3, 2006), créée par Michele Abbott, Ilene Chaiken et Kathy Greenberg, avec Jennifer Beals, Laurel Holloman, Mia Kirshner, Leisha Hailey, Katherine Moennig, Pam Grier et Alan Cumming.

Retour au long métrage pour STOP-LOSS (2008). Un récit inspiré de témoignages du retour de jeunes soldats américains d'Iraq, avec Ryan Phillippe, Abbie Cornish, Channing Tatum, Joseph Gordon-Levitt et Ciaran Hinds. Le film reste inédit en salles en France.

Elle s'attaque ensuite à une nouvelle adaptation du roman d'horreur culte de Stephen King, déjà adapté par Brian de Palma (1976), pour CARRIE (2013, photo).

Chloë Grace Moretz et Julianne Moore reprennent les rôles de fille et mère rendus célèbres par Sissy Spacek et Piper Laurie. Elles sont entourées de Judy Greer, Gabrielle Wilde et Portia Doubleday.