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抗生素杂质控制的基本思路与策略

字号+ 作者:admin 来源:未知 2015-06-01 16:49 我要评论( )

         抗生素杂质控制的基本思路与策略实质上是对如下问题的研究与求证:产品中将出现何种杂质;相关杂质与其来源(生产工艺、贮藏、包材等)的相关性如何;生产、包装和储运中如何针对性地控制或去除这些杂质;相关杂质去除或控制措施的效果及其验证情况如何;杂质分析方法、杂质可接受性及其限度确定的依据如何等。
 

       通常来说,杂质谱在很大程度上取决于制造过程,因此,抗生素杂质的控制更加依赖于科学合理的工艺设计和生产操作的过程控制,需要提供相应的生产要素与产品组分、杂质谱关联性的研究信息。一般情况下,对于多组分抗生素,如果已在国内外上市,其组分情况已经明确,那些没有被定义为活性成分的相关化合物应按杂质对待。对于新的发酵来源抗生素,应当基于临床前和临床研究获得的信息,来定义其中的某成分是属于活性成分(组分),还是应作为杂质进行控制。发酵产物的杂质谱分析至少应包括对副产物、组分、中间体和降解产物等的分析和论证。
 

       对于半合成抗生素来讲,发酵后的合成路径越短,发酵起始原料越复杂,就越需要详细描述可能产生的组分情况、组分与生产要素的关联性研究以及针对性的精制和纯化过程的相关信息。并且,发酵起始原料需要制定适宜的内控标准,包括含量测定、组分分布(如果相关)、有关物质(特定杂质、非特定杂质及总杂质)。半合成抗生素杂质谱分析至少应包括发酵起始原料及其有关物质(组分等)、合成副产物(包括起始原料中杂质的合成副产物)、合成中间体和降解产物等。通过杂质谱的分析和检出情况,反馈各生产要素的优化,通过关键工艺参数及其范围的确定、关键中间体质量标准的确立等过程控制措施,来有效把控产品质量。对关键中间体应制定内控质量标准,包括明确的特定杂质、非特定杂质及总杂质的限度,并以试验数据论证说明限度制定的依据。
 

       新型抗生素
 

       抗生素杂质的控制,一般包括每个明确的已知杂质、每个明确的未知特定杂质、任何非特定杂质(不超过鉴定限度)以及总杂质。在试验表明现有技术的确无法鉴定某个杂质时,至少要提供此杂质结构的充分证据来表明它可归属为母体化合物或某侧链等有关物质,将其作为明确的未知杂质使用适当的分析标识手段进行识别和控制。
 

       新抗生素杂质限度的确定需要根据其来源、类别、结构信息等因素,结合毒理学研究乃至临床研究中各批次试验样品的杂质组成情况综合考虑。欧盟药品管理局(EMA)《制订抗生素有关物质限度的指导原则》中的相关原则可供参考。
 

       一般来说,与母体化合物结构并不密切的相关杂质,应符合我国《化学药物杂质研究技术指导原则》中的限度规定;如果杂质结构与主药化合物结构密切相关,若适当放宽其限度,需对放宽限度的合理性进行充分论证。按照EMA的指导原则,与母体化合物结构密切相关的有关物质的控制限度为0.50%,其他有关物质的控制限度为0.15%,两者同时适用;如果申请人声明有关物质(未包含在活性物质中的化合物)与母体化合物密切相关,须采用HPLC/MS或HPLC/DAD或使用分析标识物予以证实;杂质分析时只要可能,应使用外标法来计算重量比(w/w),以便评估和排除任何可能的质量不守恒。如果使用面积归一法,相关成分和有关物质应在检测器中产生相似反应,否则应使用响应因子进行校正;不同类型的抗生素杂质,可参考EMA指导原则进行研究与控制(见下表)。
 
       EMA在制定抗生素杂质限度时,除了考虑到杂质情况复杂、难以充分纯化之外,同时也考虑了大部分情况下抗生素治疗时间有限,疗程较短,故杂质限度较一般全化学合成药物宽松一些。需要关注的是,全新抗生素的新结构杂质的限度确定应基于毒理学乃至临床研究提供的相关信息,不同种类抗生素限度也不尽相同。大多数情况下,改善纯化措施,降低杂质含量至控制限度以下,可能比提供安全性资料更好、更便捷。模拟商业化生产批次及推荐贮藏条件下放置的样品中,所有大于鉴定阈值的杂质均应予以鉴定;某个杂质无法鉴定时,应提交对该杂质进行的不成功试验的概述;如果已尝试鉴定过某些不大于
 

       鉴定限的杂质,报告这些研究结果也是有价值的;通常没必要对不大于鉴定限的杂质进行鉴定,但可能产生不寻常功效或毒性药理作用的潜在杂质除外。
 

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