摘要
雖然透過SCA基因的檢測已普遍化，但是此病真正的臨床角色卻鮮少被注意。近年來已超過2/3罹有顯性遺傳的脊髓小腦失調症的病患，利用DNA檢測方式清楚且明確定義出疾病基因型。對於SCA的某些亞型，其實會有特定的臨床表徵與好發於某特定種族，這些也許是可以比SCA基因檢測更早獲得重要訊息的方式。由基因型和表現型間之關聯性所得到的資訊，學者認為一般使用的DNA檢測方式並無法預知發病年齡或疾病預後的情形，此症最常見於成年後才發病，且在缺乏有效治療下，對SCA DNA檢測，需輔以遺傳諮詢，亦即需重視倫理、社會層面、法律、和精神心理等議題。
基因上的分類
遺傳性脊髓小腦運動失調症(spinocerebellar ataxia, SCA)是一種與神經元退化有關的疾病，有時僅單獨出現小腦功能不良，或伴隨有其他神經學方面的異常。脊髓小腦運動失調症已經成為一種被高度研究的人類遺傳疾病，病因為CAG三核甘酸重複序列的擴增而造成各種亞型的顯性遺傳SCAs(SCAs 1,2,3,6,和7)以及齒狀紅核蒼白球萎縮症(Dentato-rubro-pallido-luysian atrophy，DRPLA)。
其他顯性的運動失調症在TATA box結合蛋白(TBP)基因有CAG三核甘酸重複擴增也已經在最近被列入屬於這個疾病的類型中。這些疾病由於CAG三核甘酸重複擴增的情形，使轉錄出的蛋白質因為麩醯氨酸(glutamine，GLu)重複次數過多，造成蛋白質產物長度過長，產生過度延長，使得蛋白質構型改變，造成功能異常，進而對神經細胞產生毒性。
然而沒有轉譯成功的重複序列，也會造成顯性遺傳運動失調疾病。SCA type12顯示在5'未轉譯區PPP2R2B有一個CAG三核甘酸重複擴增序列，這個基因會轉譯出一種腦部特別調節物質蛋白質磷酸酯酵素PP2A。
SCA type 8是和SCA 8基因的3'未轉譯區有CTG三核甘酸重複序列過度擴增有關，SCA 8基因目前被認為其功能主要是產生一種反股mRNA，此mRNA會作用在互補股的KLHL1基因。在SCA type10，造成該疾病的擴增之處是發生在SCA 10 gene的intron 9的ATTCT五核甘酸過度重複，僅知這個基因的功能及在腦部具廣泛地表現，但其功能並不清楚。
其餘也有5個SCA基因座(loci)已經被定位出來：SCA 4是位在16q24-qter，SCA 5是位於11q13，SCA 11是在15q1?-q21.3，SCA 13是在19q13.3-q13.4，以及SCA14位於19q13.4-qter。
Episodic運動失調症的第一和第二型也是屬於顯性遺傳小腦失調症，其病因分別在負責鉀離子電荷閘門通道的基因(KCNA1)和小腦P/Q類型鈣離子通道α1亞型基因 (CACNL1A4)。最常見隱性遺傳運動失調症是Friedreich ataxia (FRDA)，它是由於在FRDA基因的intron 1有CAA三核甘酸重複序列的過度擴增。其他隱性運動失調症的類型還包括Vit E缺乏、ataxia telangiectasia、嬰兒期發病的SCA (IOSCA)、Marinesco-Sjoren syndrome，另外還包括屬於攣縮運動失調的Charlevoix-Saguenay症、Refsum 病症或是碳水化合物缺乏的運動失調，以及Cayman Island 運動失調症。
Wilson's疾病可能也有一小部分會類似SCAs的臨床表徵。縱使先前已經有些學者嘗試根據他們的臨床表徵去做分類，不過基因檢測才是一項確認疾病診斷的利器，因為其可區辨多樣性的SCA亞型。
基因檢測的類型
雖然透過對已知SCA基因以基因檢測的方式可以增加可靠性，但對它們真正的臨床角色常會疏於注意。最近已經利用商業套組的DNA檢查確認出2/3以上罹有顯性遺傳SCAs的病患。如表中所列舉的DNA檢查中，可得知SCA各亞型的疾病症狀在臨床上變化很多，表現的範圍很廣，各亞型間的臨床症狀常容易相重疊而易混淆，也因為如此，使得在一開始時很難去選擇該做哪類型特異性的SCA DNA檢查。
但相較於MRI，DNA檢查所需經費較少，且陽性的檢查結果提供明確的診斷，而陰性的檢查結果亦有些許的診斷價值，因為可將此特定疾病排除在外。對於SCA的病患而言，因為不同類型其臨床症狀相仿，所以很難決定檢查哪一種亞型，因此勢必造成有可能每一種亞型皆須檢測，做一種檢測需美金300元，因此做三種就需900美金，尤其目前亞型的種類有增無減，勢必造成過度的經濟負荷。
病患如果同時檢測多項的SCA DNA test，某些實驗室會提供較便宜的費用，此種系列套組比較具有效益，目前而言，是針對於SCAs的1,2,3,6,7,8、FRDA。而DRPLA和SCAs type 10、type12和 TPB有CAG擴增的運動失調症，相信在不久的將來也可以予以偵測。點突變的DNA檢測對於ataxia telangiectasia、Vit E缺乏所造成的運動失調症、粒線體疾病、威爾森疾病 (Wilson disease)，Refum症、和episodic 運動失調症第1、2型等疾病的基礎研究上是有所裨益的。然而，對這些疾病做點突變的篩檢是不具經濟效益的，因為每個家庭都帶有不同的突變點，所以診斷上必須依據當時臨床表徵及實驗室檢查報告來做判斷。最近新的技術例如：DNA微小晶片矩陣，也許在未來可被利用在對這些疾病的DNA檢測上。
基因檢測的選擇
一般而言，接受SCAs檢測後可以清楚地知道遺傳模式 如圖示，對於那些沒有家族病史、secondary causes、特殊治療，首先將被排除。然而假如家族病史是不清楚或模糊的，則對這些"自發性"(sporadic) 的個案，也許是值得做的，因為大約有5%自發性案例已經被發現是顯性體染色體遺傳。
但對帶有SCA 6和隱性運動失調症(FRDA)家族病史也許就不一定有所裨益。對於自發性突變，例如：由一個原本是中間值 (intermediate range)對偶基因轉變成一個全突變的對偶基因，也可能是造成沒有家族病史的原因。當然有些因素也可能要被考慮：雙親早年過世、沒有父親、和收養子女等。
同理可論，顯性運動失調症也可能為假的隱性遺傳。雖然單就臨床的表現並不容易去判斷該要選擇做哪項的SCA亞型，但若是有某種族起源和出現某種特異的臨床前兆，都可以提供某些的診斷方向。
Machado-Joseph (MJD)這個疾病，是在1972年由2個葡萄牙系的家族中最早被描述。然而，CAG三核甘酸重複擴增的現象會造成MJD和SCA type 3，世界各國已在不同種族都曾發現有SCA type 3病患。
SCA type 3被認為是在美國、中國、和法國這些國家中最常見的類型。而SCA type 1和SCA type 2則是在美國基督教系和和義大利較為常見。SCA type 2是在印地安和古巴，SCA type 3和SCA type 6就比較常見於日本。SCA type 10只有在墨西哥人發現過。齒狀紅核蒼白球萎縮症(Dentato- rubro-pallido-luysian atrophy，DRPLA)除了日本以外的國家是相當罕見的。SCA type 12，13，14，分別曾在美裔德國人、法國人、和日本家族中被報告過。 Friedreich 運動失調症從未在東北亞被報告過。Funder effect的存在也許是造成相同種族的人群會有不同盛行率的原因。這現象也許可用來部分解釋為什麼SCA type 1比較常見於義大利的北方，而SCA type 2會較經常發生於南方的原因了。
此外，在SCAs (type 1,2,3,6,7)病患中，臨床症狀的表現範圍很廣且容易混淆。每一種SCA亞型在同一家族與不同家族間都會有不同重要的變化。不管怎樣，對這些SCAs(type 1,2,3,6,7)的症狀特性都是值得特別去加以留意的。當Saccadic eye的移動速度有意義的減少，反射消失(areflexia)，和由腦部的磁振造影上看到類似橄欖體橋腦小腦萎縮的改變時，就建議可能為SCA type 2。
SCAtype 1的特徵是斑點變性。假若伴隨有眼睛突出，肌肉成束，痙鑾，手舞足蹈，gaze-evoked眼球震顫，巴金森氏樣，和末梢神經病變，就比較傾向於MJD和SCA type3，但是SCA type 1和SCA type 12也會出現有某些相同症狀。
當SCA type5,6,10,11會被考慮時則是當患者出現有單純的小腦症狀。病患如果是SCA type 13，其臨床表徵會呈現緩慢的進行性小腦運動失調，在孩童早期發病並且會有輕度的智能不足和運動發展遲緩。
在SCA type 6，episodic ataxia type 2和有家族性的hemiplegic migraine，其在臨床表徵上會有重疊，不易區辨。但這種現象不需太過於訝異為什麼會這樣！？因為SCA type 6的CAG三核甘酸重複擴增的區域是位於α-1A 控制鈣離子電荷通道的基因，但如果這個基因有點突變時就會造成episodic ataxia type 2。除運動失調症外如還出現有癲癇的病史，就需要考慮可能是DRPLA 和 SCA type 10。
SCA type 3和DRPLA需懷疑可能為亨汀頓，但有時患者的HD DNA檢測結果卻是正常，因為，這些疾病類型的臨床表徵有些是相同的。某些SCA type 3的病患可能會顯出單純性的巴金森氏症的表現型。大部分SCAs家族的致病原因多半是由於CAG三核甘酸重複擴張使轉譯出大量的麩醯氨酸。這種現象對他們的後代會有所謂的〝預期現象〞(anticipation)。亦即一代比一代更早出現SCA的疾病症狀。SCA type 5,10和14也會有〝預期現象〞，然而SCAs type 8,12和13則不會有此現象。
我們由經驗中建議，對這些臨床表徵中的某些預期價值也許會增加，尤其應用在某一特定的種族最常見的SCA亞型已知的狀況下進一步的研究後也許將可以依據每一位病患所表現的因子去評估是屬於SCA中哪一種亞型的機率。
基因檢測上的限制
對於SCA基因檢測的結果必須要謹慎小心的解釋，並且要知道這些有關遺傳諮詢的內容和病患照護問題都是與生命有關。在大多數的SCAs病患都可觀察到〝預期現象〞，CAG三核甘酸重複擴增的數目，會一代比一代更增加，這經常是由父系傳遞下去，病患若有大量的CAG重複次數，發病的年齡會比上一代更早，疾病的嚴重程度會較嚴重。如此的疾病機轉也像在SCA type 10 家庭中，帶有 ATTCT重複序列擴增一樣。這重複次數的數目只能說明發病年齡的變化增加至 60%以上。對於任何一種SCA亞型的某一個疾病對偶基因所測得的大小。
雖然每個人當接受這種預測性的檢查時經常會要求預測幾歲會發病？並想知道疾病的預後會如何！以及想進一步研究或探討是否有其他基因或環境因子來決定會不會罹病！以上這些，都是我們在回答問題前必須準備好。
對於上述SCAs中的大部分類型，重複性數目的大小是項很重要的決定因素，也決定了疾病將會有哪些的表現。然而，在某些SCAs並非絕對的，因為正常對偶基因大小常會和中間值的範圍(intermediate range)會有一部份重疊。
對SCA type 2來說，在中間值範圍的對偶基因會使疾病的外顯率(penetrance)降低。在SCA type7，位於中間值範圍的對偶基因就不會造成疾病，但是會提高自發性的擴增而使得下一代造成轉變為致病參酌表。在SCA 8病患是需要再更進一步去研究並觀察在患病的家族中雖然其對偶基因屬於全擴增(fully expanded alleles)的現象，但疾病的外顯率(penetrance)會降低，這現象在控制組和其他非SCA的病患身上也發現。在這些例子中，要明白地建立起這個疾病的危險率是件非常困難的任務。來自父源的這些重複數目的大小所造成不穩定的結果，可能將成為再遺傳諮詢過程中一項重要的課題，因為多數的SCAs (eg：SCAs 1,2,3)由父系所傳遞，且在年輕時疾病就會進展快速，病程結果也會比較嚴重。在SCA type 7，這種現象學是最顯著的，由父系所傳遞而來的會增加胚胎的致死率，這些現象都已經曾被學者所主張過。
非醫療性議題
雖然SCA分子遺傳技術快速的進步，最常見的是成人期才會有發病的徵兆，但由於罹病個體的表現型和基因型變化很大，以及缺乏有效的治療等問題，進而使得在面對SCA病患進行遺傳諮詢的模式想制定成公式化的綱要，是一件讓人不容易達成的任務。
雖然，在目前對SCA基因檢測還沒有比較具原則性的遺傳諮詢大綱，但我們知道將必須面臨無數的倫理、社會、法律、和精神心理層面方面 的議題，就類似於對HD先前所提出的問題一樣，包括確認檢查，產前檢查，預 測性基因檢查和對還沒有任何徵兆(asymptomatic)的幼童做的檢查，這些都會牽涉至個人隱私、保險、經濟能力、職業、缺陷、以及未來結婚等問題。
對檢查技術日漸進步的SCAs的DNA檢測愈來愈來垂手可得，醫師將會面對和這些疾病有關的其他種種問題。遺傳學家和有經驗的遺傳諮詢師也都有責任面對這個義務。醫師在第三級和初級預防的角色上也都應該要予以參與，並在這項任務上扮演一個主要的角色。但面對無徵兆(未發病)的高危險群幼童的檢查，一般並不鼓勵，而對SCAs的產前檢查則是可被鼓勵做的，雖是如此，仍只有少數的夫妻會去選擇這項檢查。若胎兒檢查出帶有基因突變時，懷孕是否該終止？和對心理層面追蹤照護等議題，都需要透過醫師、遺傳諮詢師、心理學家、和社工這個團隊中的每一位小心的處理。依據預測性的檢查盡最大的努力，因為在那些檢查中經常會引起很大的困擾。
在發現SCA1基因以前，透過一位名叫Nance和其同事們所進行的一項研究指出，在117為病患中的2/3病患，有夫妻和2位帶有SCA1危險機率的親屬關係，希望立刻接受預測性檢查，並且42%透過產前檢查都獲得有效的幫助。其中一位具有親屬關係的成員表現出一個有意義高度預期現象(anticipation)，但病患也出現沮喪、生氣等心理反應、和自殺不好的想法。為這議題，大家共同努力來建立起標準方針。從HD(亨汀頓疾病)的經驗，在這裡是不適用的！但不管如何，最重要的是我們應該需將每一種SCA亞型和HD間的不同處謹記於心，特別是對他們在心理和社會層面的需求。
未來的挑戰
增加對SCAs(polyglutamine擴增)和FRDA病理機轉的了解，也許可以讓我們在未來研發出更新、更有效的治療藥物。就今日而言，正在實驗的神經保護藥物(例如：N-methyl-D-aspartate antagonists)，已經通過試驗，此外，也開始使用已經發展出一項值得信賴之檢查運動失調程度等級的評分標準，來監督疾病的進展和治療的成效。未來將治療有效性的介入，將徹底的改變DNA檢測的適應症和它的精神心理及社會的衝擊。DNA檢查是具經濟效益的分析方法，但它可能潛在對社會產生的副作用仍須重視。SCAs 4,5,11,13,14基因的選殖和其他尚未分類的遺傳性SCAs需要更進一步去了解基因型和表現型之間的關聯性，並且研究是否還有其他易感性基因座及可能會修飾這個疾病的基因後，將可以再轉化出涵蓋更多的基因檢查項目。
撰稿：黃建豪/李安孺 審稿：胡務亮醫師 96/06/14 譯自ARCH NEUROL/VOL 58,FEB 2001
