Механизмы прогрессирования и современные подходы к лекарственному лечению

Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ. Том 15.

Текущий раздел: Обзоры

Механизмы прогрессирования и современные подходы к лекарственному лечению меланомы кожи. Обзор литературных данных

Куколева Е.А., Телышева Е.Н., Чхиквадзе В.Д.

ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» МЗ РФ, 117997, г.Москва, ул.Профсоюзная, д.86

Адрес документа для ссылки: http://vestnik-rncrr.ru/vestnik/v15/papers/kukoleva_v15.htm

Статья опубликована 30 ноября 2015 года.

Контактная информация:

Куколева Елена Анатольевна – аспирант;

Телышева Екатерина Николаевна – младший научный сотрудник лаборатории молекулярной биологии и цитогенетики;

Чхиквадзе Владимир Давидович - д.м.н., профессор, руководитель научно – исследовательского отдела хирургии и хирургических технологий в онкологии;

Лицо, ответственное за переписку: Куколева Елена Анатольевна

117997, ул. Профсоюзная, 86; E−mail: e.kukoleva@gmail.com; Тел.: +7 (985) 920-16-20

Резюме

Биологические характеристики меланомы выделяют её из ряда других злокачественных опухолей. К таким ее особенностям относится высокий злокачественный потенциал, проявляющийся активным лимфогенным и гематогенным метастазированием, и низкая чувствительность к лучевой и химиотерапии. Излечение от меланомы кожи возможно только на ранних стадиях заболевания. Продолжаются поиски эффективных лекарственных средств и их комбинаций при поздних стадиях и прогрессировании опухоли после лечения. В прогрессировании меланомы существенную роль играет сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы RAS/RAF/MEK/ERK. Активация этого пути происходит в норме за счет активации тирозинкиназных рецепторов на поверхности клетки, при развитии опухоли имеет место патологическая активация сигнальных молекул этого каскада, являющихся продуктом мутантных генов семейства RAS и RAF. В настоящее время разработаны таргетные препараты, которые ингибируют патологический белок BRAF (из семейства RAF) и прерывают сигнал на неконтролируемое деление клетки. Это приводит к улучшению показателей общей и безрецидивной выживаемости. Улучшению результатов лечения также способствует иммунотерапия, которая запускает процесс распознавания и уничтожения опухолевых клеток клетками иммунной системы. В настоящее время для этого используются моноклональные антитела. Попытки одновременного приема современных таргетных препаратов и моноклональных антител показали высокую токсичность и плохую переносимость. Последовательное применение сначала иммунотерапии, а затем таргетной терапии дает лучшие результаты по общей выживаемости, чем обратная последовательность.

Ключевые слова: метастатическая меланома, сигнальный путь, мутации в гене BRAF, ингибиторы BRAF, ингибиторы MEK, иммунотерапия.

Mechanisms of progression and modern approaches to drug treatment of melanoma. A review of the literature

Kukoleva E.A., Telysheva E.N., Chkhikvadze V.D.

Federal State Budgetary Institution «Russian Scientific Center of Roentgenoradiology of the Ministry of Health» of the Russian Federation

117997 Moscow, Profsoyuznaya str., 86

Kukoleva Elena Anatolyevna, post-graduate student;

Telysheva Ekaterina Nikolaevna, Junior Researcher of the Laboratory of Molecular Biology and Cytogenetics;

Chkhikvadze Vladimir Davidovich, MD, Professor, Head of Research Department of Surgery and Surgical Techniques in Oncology;

Summary

Biological characteristics of melanoma distinguish it from other malignant tumors. Such features include its high malignant potential, active lymphogenous and hematogenous metastasizing and low sensitivity to radiation and chemotherapy. The cure of melanoma is possible only at the early stages of the disease. The search continues for effective drugs and their combinations at the later stages and progression of melanoma after treatment. The signaling pathway of the mitogen-activated protein kinase RAS/RAF/MEK/ERK plays an important role in the progression of melanoma. Pathological activation of signaling molecules of this cascade inside cells plays the main role in the development of the tumor. Targeted drugs that inhibit pathological protein BRAF (RAF family) and interrupt signal on the uncontrolled division to the cell nucleus are being currently developed. They lead to improvement in overall and recurrence-free survival. Improvement of results of treatment is also due to immunotherapy, which triggers the process of recognition and destruction of tumor cells by cells of the immune system. Currently we use monoclonal antibodies. Attempts to use simultaneously the modern targeted drugs and monoclonal antibodies have led to high toxicity and poor tolerability. Consistent application of immunotherapy at first, and then targeted therapy leads to higher overall survival than the reverse sequence

Key words: metastatic melanoma, signaling pathway, mutations in BRAF - gene, BRAF inhibitors, MEK inhibitors, immunotherapy.

Введение

Меланома кожи – злокачественная опухоль, которая развивается из меланоцитов. В 94% случаев эта опухоль локализуется на коже туловища, конечностей, головы и шеи. Редко меланома развивается на сосудистой оболочке глаза (увеальная меланома) – 5% (Singh et al., 2005), на слизистых оболочках– 0,8-1,8% (Carvajal et al., 2012). Меланома может развиваться как из предшествующих врожденных или приобретенных невусов (в 25% случаев), так и на чистой коже (в 75%) (Markovic et al., 2007).
К факторам риска заболевания относят: воздействие ультрафиолетового излучения, солнечные ожоги в анамнезе; большое количество (и увеличение в течение жизни) невусов; наличие диспластических невусов; наличие меланомы у близких родственников. В зону риска попадают люди со светлым фототипом кожи, люди с ослабленной иммунной системой, лица, страдающие пигментной ксеродермой. По статистическим данным 2013 года в РФ меланома кожи составляет 1,7% среди всех злокачественных заболеваний. Вместе с опухолями кожи, которые составляют 12,3%, они занимают 1-ое место в структуре онкопатологии. У мужчин злокачественные заболевания кожи находятся на 3-ем месте после заболеваний бронхо-легочной системы и рака предстательной железы, у женщин – на 2-ом месте после рака молочной железы. Уровень заболеваемости меланомой кожи в России имеет тенденцию к росту. Так за период с 2003 по 2013 гг. прирост числа заболевших среди мужчин составил 28,6%, а среди женщин – 30,5%. Средний возраст больных с впервые в жизни установленным диагнозом меланома кожи составил 57,7 лет. В 2003 году заболеваемость меланомой кожи составляла 3,4 чел на 100 000 населения, а в 2013 году – 4 человека на 100 000 населения. Заболеваемость у женщин (4,28 на 100 000) выше, чем у мужчин (3,77 на 100 000). Также за 10 лет (2003-2013 гг.) отмечается прирост смертности от данного заболевания в нашей стране в целом на 10,18% (у мужчин – на 14,72%, у женщин – на 7,97%) (Чиссов и др., 2015).

Выделяют четыре основные формы меланомы.

1. Поверхностно распространяющаяся меланома определяется у 70% больных. Первым признаком заболевания является появление плоского пятна или слегка выступающей над поверхностью бляшки необычного цвета с неровными краями и близкой к правильной форме. Цвет очагов различный: отмечаются участки коричневого, черного, красного или синего цвета. Такие очаги нередко появляются на месте невуса. Меланома может возникать на любом участке тела, но у мужчин она чаще всего локализуется на туловище, у женщин - на ногах и на верхней части спины.

2. Узловая меланома встречается в 15-20% случаев. На момент установления диагноза она обычно инвазивная, ее злокачественный характер распознается по выступающему узлу. Цвет чаще всего черный, но иногда отмечается синий, коричневый.

3. Лентиго-меланома наблюдается в 4-15% случаев. Она похожа на поверхностно распространяющуюся меланому и выглядит как плоский или слегка выступающий над поверхностью пятнистый, светло-коричневый, коричневый или темно-коричневый очаг пигментации кожи. Эта форма меланомы чаще развивается у пожилых людей, средний возраст начала заболевания составляет 65 лет. Она развивается на участках, постоянно подверженных воздействию солнечного излучения: на коже лица, ушных раковин, рук и верхней части туловища. Опухоль медленно растет в течение 5-20 лет. Эта форма меланомы характеризуется наименее злокачественным течением.

4. Акральная лентигинозная меланома - наиболее редкая форма меланомы (2-8% случаев меланомы у лиц с белой кожей; 29-72% случаев - у лиц с темной кожей). Она развивается в виде небольших коричневатых пятен под ногтевой пластинкой, на ладонях или подошвах. Подногтевая меланома может проявляться как диффузное изменение окраски ногтя или продольная пигментированная полоска в пределах ногтевой пластинки. Эта форма меланомы поздно диагностируется и вследствие этого имеет худший прогноз.

Все формы меланомы за исключением узловой формы на начальной стадии, которая может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет, характеризуются радиальным ростом и, как правило, не метастазируют. Редкой формой является амеланотическая (беспигментная) меланома (менее 5% случаев всех меланом). Она лишена пигментации и представляет собой очаг розового или телесного цвета, часто имитирующий базальноклеточный или плоскоклеточный рак. Она является либо разновидностью узловой меланомы, либо метастазом пигментной меланомы и развивается в результате неспособности низкодифференцированных опухолевых клеток синтезировать меланиновый пигмент.
Меланома обладает особыми биологическими характеристиками, которые выделяют её из ряда других злокачественных новообразований. К таким ее особенностям относятся высокий злокачественный потенциал, проявляющийся активным лимфогенным и гематогенным метастазированием, и низкая чувствительность к лучевой и химиотерапии. На сегодняшний день стойкое излечение от меланомы кожи возможно только на ранних стадиях заболевания (Гребенникова и др., 2009). Существует связь между прогнозом заболевания и распространенностью опухоли. Пятилетняя выживаемость у больных с IV стадией заболевания не превышает 10%. При регионарных и сателлитных метастазах 5-летняя выживаемость больных не достигает 20%. Своевременная диагностика на ранних стадиях заболевания и удаление очага в полном объеме – определяющие факторы, которые позволяют сделать лечение меланомы кожи максимально успешным. Хирургическое лечение является до сих пор основным методом, применяемым на ранних стадиях заболевания. Химиотерапевтические препараты (такие как дакарбазин, ИЛ-2, интерферон, темозоломид, фотемустин) остаются стандартом терапии больных с рецидивами и неоперабельной меланомой (Моисеенко и др., 2014). Международные клинические исследования, проводимые на протяжении нескольких десятков лет, не выявили эффективных схем и препаратов для терапии поздних стадий меланомы. Медиана общей выживаемости у таких пациентов не превышает 1 года, 5-летняя выживаемость не превышает 10%, а частота объективного ответа на лечение составляет в среднем менее 20%.
Последние десятилетия ознаменовались революционными изменениями наших представлений о молекулярной биологии опухолей и связано это, в первую очередь, с расшифровкой генома человека и дальнейшими активными исследованиями в этой области. Установлено, что трансформация нормальных меланоцитов кожи в клетки меланомы является в том числе результатом аккумуляции мутаций в генах, контролирующих клеточное деление, дифференцировку и апоптоз. Некоторые из этих мутаций нарушают регуляцию ключевых клеточных сигнальных путей. Молекулярно – генетический анализ препаратов меланом показал, что она является одним из лидеров по количеству мутаций на один геном – практически каждая опухоль содержит тысячи соматических повреждений (Garraway et al., 2013). В современных исследованиях последних лет было установлено, что у пациентов с первичной меланомой, возникшей на неизмененной коже, может быть выявлено до 22 патологически активированных и до 22 патологически ингибированных сигнальных путей за счет мутаций в соответствующих кодирующих генах. Также у пациентов, у которых первичная меланома кожи трансформировалась в метастатическую меланому, было выявлено до 23 патологически активированных и до 21 патологически ингибированных сигнальных пути (Borisov et al., 2014). Присутствие огромного количества изменений последовательности ДНК «отражает», в том числе, и значительную «канцерогенную нагрузку», которой подвергаются кожные покровы в течение жизни человека (Berger et al., 2012).
Предметом интенсивного исследования стал сигнальный путь митоген-активируемой протеинкиназы (RAS/RAF/MEK/ERK). Активация этого пути происходит в норме за счет активации тирозинкиназных рецепторов на поверхности клетки, при развитии опухоли происходит патологическая активация сигнальных молекул этого каскада, являющихся продуктом мутантных генов семейства RAS и RAF, внутри клетки. Имеющиеся нарушения приводят к неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток. В 2002 году впервые в ходе научных работ была выявлена высокая частота BRAF онкогенных мутаций при меланоме кожи (от 40 до 60%) (Davies et al., 2002). Эти мутации возникают в различных областях гена BRAF, однако, подавляющее число из них затрагивают 600-ый кодон (нуклеотидный триплет). В молекуле ДНК с помощью биологического кода зашифрована последовательность аминокислот в белках. Каждая аминокислота кодируется сочетанием трех нуклеотидов (так называемым триплетом), и всего из существующих 4-х нуклеотидов образуется 64 вида триплетов, из которых 61 кодирует аминокислоты, а 3 - выполняют функцию знаков препинания. В случае мутаций нуклеотидная цепочка определенным образом изменяется, и, соответственно, изменяются и кодируемые ими аминокислоты, являющиеся составляющими частями белков (Имянитов, 2013). До 80% BRAF мутаций приходится на вариант T1799А. Такая кодировка обозначает номер места в нуклеотидной последовательности, в котором происходит замена и указывается, какой нуклеотид заменяет исходный в цепочке последовательности. В данном случае тимин заменяется на аденин в 1799 позиции и триплет GTG (гуанин-тимин-гуанин), кодирующий аминокислоту валин, заменяется на триплет GAG (гуанин-аденин-гуанин), что приводит к изменению «смысла» в кодирующей цепочке нуклеотидов, и, как следствие, замене аминокислоты валин в нормальном белке на глутаминовую кислоту. А это, в свою очередь, приводит к образованию патологического белка. В ходе дальнейших работ были выявлены более редко встречающиеся мутации, такие как замена валина на лизин в 5-20%, на аргинин в 1-5%, на аспарагиновую кислоту, метионин – менее 1% случаев (Garnett et al, 2004; Forbes et al, 2010).
Выявление мутации в гене BRAF послужило основанием для разработки нового направления таргентных препаратов – ингибиторов патологических белков, продуцируемых под воздействием мутантного гена. Первым таким препаратом был Вемурафениб. В международном многоцентровом рандомизированном открытом контролируемом исследовании III фазы BRIM3 проводилась оценка эффективности и безопасности Вемурафениба по сравнению с Дакарбазином у больных неоперабельной местно-распространенной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600, ранее не получавших лечения (A Study of RO5185426, 2011; Chapman et al., 2011). В исследование было включено 675 пациентов. В данном исследовании было показано, что по сравнению с химиотерапией Вемурафениб на 63% снижает риск смерти (отношение рисков [HR] = 0,37; p<0,0001) и, кроме того, на 74% (HR = 0,26; p<0,0001) уменьшает риск ухудшения течения заболевания (выживаемость без прогрессирования - вторая основная цель исследования). Ответ на терапию (процент пациентов, опухоль у которых уменьшилась) в группе больных, получавших Вемурафениб (48,4%), был почти в девять раз больше, чем в группе пациентов, которые получали химиотерапию (5,5%; p<0,0001). Через шесть месяцев 84% больных из группы Вемурафениба были живы в сравнении с 64% из группы химиотерапии. Увеличение общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и уменьшение опухоли при применении Вемурафениба наблюдались у пациентов независимо от возраста, пола или факторов риска заболевания. Медиана общей выживаемости в группе пациентов, получавших Вемурафениб, составила 10,5 мес., в то время как общая выживаемость пациентов, получавших химиотерапию, составила 7,8 мес.

В исследование BRIM2 (Roche reports promising Phase II results, 2010) было включено 132 пациента с ранее леченной метастатической меланомой с мутациями BRAF V600. В отличие от BRIM3, в исследование включались пациенты, которые ранее получали терапию по поводу метастатической меланомы. Основной целью исследования была оценка наилучшего ответа на терапию. Обновлённые данные показали, что у 53% пациентов наблюдалось уменьшение опухоли (медиана продолжительности ответа составила 6,7 мес.). Пациенты, включенные в исследование BRIM2, жили в течение 6,7 мес. без ухудшения их заболевания (медиана выживаемости без прогрессирования). Медиана общей выживаемости после 10 месяцев наблюдения не достигнута.
На основании результатов клинических испытаний (в частности, результатов исследования BRIM 3) в 2011 году в США Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов сертифицировало препарат Вемурафениб. В 2012 году данный препарат одобрен в странах ЕС для лечения метастатической меланомы. В октябре 2013 года данный препарат зарегистрирован в России. С 2014 г. препарат доступен для пациентов в России.
Также недавно были выявлены мутации в генах, кодирующих белки семейства MEK этого же пути митоген-активируемой протеинкиназы. Они наблюдались как в первичных препаратах опухолей, так и были отмечены в ходе «приобретения» опухолью резистентности к ингибиторам BRAF. В связи с этим начались исследования комбинаций препаратов – ингибиторов BRAF и MEK (A Study Comparing Trametinib and Dabrafenib Combination Therapy to Dabrafenib Monotherapy; Pritchard et al., 2013).
Кобиметиниб был разработан для избирательного блокирования активности белка MEK, одного из звеньев цепи белков внутри клетки, которая представляет собой сигнальный путь, регулирующий деление клетки и определяющий срок ее существования. Кобиметиниб связывается с белком MEK, в то время как Вемурафениб связывается с мутантной формой белка BRAF, что позволяет прервать аномальное распространение сигнала, запускающего рост опухоли (Safaee Ardekani et al., 2012). Было показано в доклинических исследованиях, что одновременное ингибирование MEK и BRAF предотвращает развитие приобретенной резистентности. На фоне блокирования парадоксальной активации сигнального пути MEK, которое возникает из-за ингибирования BRAF, отмечается уменьшение возникновения очагов гиперпролиферации. Задачей исследования coBRIM была оценка терапевтической комбинации Кобиметиниба 60 мг ежедневно и Вемурафениба 960 мг 2 раза в день в сравнении с монорежимом Вемурафениба 960 мг 2 раза в день. В исследовании принимали участие 495 больных с неоперабельной метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, ранее не получавших лечение по поводу распространенного заболевания. Лечение продолжали до прогрессирования заболевания, развития непереносимой токсичности. Исследование показало, что применение комбинации позволило пациентам с распространенной меланомой с мутацией BRAF V600, ранее не получавшим лечения, жить до одного года (медиана 12,3 месяца) без ухудшения течения заболевания или смерти (выживаемость без прогрессирования) в сравнении с 7,2 месяца при монотерапии препаратом Вемурафениб (относительный риск 0.58; 95% доверительный интервал 0,46-0,72) (Larkin J et al., 2015). Частота объективных ответов составила 68% в группе двойной таргетной терапии и 45% в группе монотерапии (р<0,0001). При лечении комбинацией препаратов Вемурафениб + Кобиметиниб полный ответ достигнут 10% пациентов по сравнению с 4% в контрольной группе. Показатель 9-месячной общей выживаемости составил 81,1 и 72,5% в группах двойной и монотерапии соответственно (ОР=0,65; р=0,046). Зарегистрировано увеличение частоты развития нежелательных явлений ≥3-й степени тяжести при применении комбинированной терапии (65%) по сравнению с терапией Вемурафенибом (59%). В целом безопасность применения Вемурафениба и Кобиметиниба была сопоставимой с профилем безопасности в группе монотерапии (LBA5_PR – Phase 3; Larkin et al., 2014). В настоящий момент исследование продолжается для полной оценки общей выживаемости. Таким образом, исследование coBRIM подтвердило увеличение эффективности комбинированной терапии ингибитором BRAF и ингибитором MEK по сравнению с монотерапией ингибитором BRAF больных меланомой с мутацией BRAF V600. Вероятно, применение ингибиторов BRAF и MEK может стать новым стандартом таргетной терапии меланомы с мутацией BRAF V600. Схожие результаты показало исследование комбинированного применения ингибиторов BRAF и MEK Дабрафениба и Траметиниба, выпущенных другим производителем. Дабрафениб (является селективным ингибитором BRAF) и Траметиниб (является селективным ингибитором МEK) в сочетании у пациентов с метастатической меланомой и наличием мутации BRAF V600 сравнивается с применением одного Дабрафениба. Исследование COMBI-V (Robert et al., 2014) проводилось с июня 2012 по октябрь 2013 г. 704 пациента были включены в исследование в соотношении 1:1 в группу Дабрафениба (150 мг дважды в день) в комбинации с Траметинибом (2 мг в день) или в группу терапии Вемурафенибом (960 мг дважды в день). В исследование вошли пациенты с нерезектабельной или метастатической меланомой (стадия IIIC или IV) с мутацией BRAF V600E/K, ранее не получавшие противоопухолевую терапию. Медиана общей выживаемости в группе Дабрафениб+Траметиниб не была достигнута, а для группы Вемурафениба составила 17,2 месяца (р=0,002). Медиана выживаемости без прогрессирования в группе Дабрафениба и Траметиниба составила 11,4 против 7,3 месяца в группе монотерапии (р<0,001). Частота общего ответа была на 13% выше в группе комбинированной терапии (р<0,001). Длительность ответа составила 13,8 месяца в группе Дабрафениб+Траметиниб и 7,5 месяцев – в группе Вемурафениба. Частота нежелательных явлений была сопоставимой в обеих группах и согласовывалась с данными предыдущих исследований. Применение в первой линии комбинации препаратов Дабрафениб и Траметиниб улучшает общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования по сравнению с Вемурафенибом больным нерезектабельной или метастатической меланомой кожи с мутацией BRAF V600E/K. С ингибированием BRAF, как уже было показано, связано возникновение резистентности опухоли и развитие плоскоклеточного рака кожи. Одновременное ингибирование BRAF и MEK уменьшает эти эффекты. В исследовании, сравнившем комбинацию Дабрафениб + Траметиниб и терапию Дабрафенибом (ингибитором BRAF другого производителя, нежели Вемурафениб), также было доказано, что двойная терапия увеличивала частоту общих ответов, выживаемость без прогрессирования и снижала частоту развития плоскоклеточного рака кожи.
Отдельные наблюдения свидетельствуют о том, что в некоторых случаях мутации BRAF могут демонстрировать внутриопухолевую гетерогенность. ПЭТ-анализ ответа BRAF-мутированных меланом на Дабрафениб продемонстрировал неоднородность ответа опухолевых очагов у 6 из 23 пациентов (26%) (Carlino et al., 2013; Kristensen et al., 2013; Richtig et al.,2013). Нельзя исключить, что в основе этого явления лежат именно вариации, формирующиеся в ходе прогрессии опухолевого клона. Однако данные исследования пока не дают нам достоверных результатов, и в настоящее время считается, что достаточно тестировать единственный образец опухолевой ткани от одного пациента вне зависимости от времени забора материала. Таким образом, в случае рецидива допустимо использовать ретроспективный операционный материал. Не исключено, что накопление опыта по гетерогенности молекулярных портретов меланом приведет к необходимости модификации существующих подходов.
Также существенных успехов в лечении метастатической меланомы удалось добиться с помощью современных препаратов иммунотерапии, так как меланома относится к числу тех немногих опухолей, которые могут активировать иммунный ответ (Weber, 2011). Задача иммунотерапии – активировать иммунную систему, снять имеющиеся блоки, запустить процесс распознавания и уничтожения опухолевых клеток. Сегодня для этого используются моноклональные антитела – вещества, которые воспринимают определенные молекулы в качестве антигенов, связываются с ними, тем самым активируя иммунные клетки. Один из таких препаратов – Ипилимумаб в настоящее время начал широко применяться для лечения метастазирующих и неоперабельных меланом на поздней стадии. Как и другие препараты из группы моноклональных антител, Ипилимумаб действует не на саму опухоль, а на иммунную систему, в результате чего организм начинает самостоятельно уничтожать опухолевые клетки. На поверхности Т-лимфоцитов находится рецептор CTLA-4. Ипилимумаб, являясь антителом, воспринимает этот рецептор как антиген и присоединяется к нему, тем самым активируя лимфоцит. При применении Ипилимумаба пятилетняя выживаемость больных достигает 16%. Препарат обладает эффективностью 80%, это проявляется в уменьшении размеров метастазов, снижении опухолевой интоксикации, повышении качества жизни (Hodi et al., 2010). Ипилимумаб дает более медленный эффект, чем Вемурафениб и другие ингибиторы BRAF. Но он действует более продолжительно. В большинстве случаев препарат переносится пациентами хорошо.

Одним из препятствий для активации иммунной системы становился белок PD-1. Это иммуноглобулин, молекулы которого встроены в клеточные мембраны. Он играет роль в дифференцировке иммунных клеток. Белок PD-1 блокирует работу иммунной системы. Он не дает Т-лимфоцитам распознавать и уничтожать раковые клетки. Препарат Пембролизумаб содержит моноклональные антитела, которые блокируют PD-1. Препарат помогает убрать «тормоз», благодаря чему лимфоциты приобретают способность атаковать опухолевую ткань. В Калифорнийском Университете Лос-Анджелеса было проведено исследование, в котором приняли участие 173 человека с диагностированной прогрессирующей меланомой. Их разделили на две группы. В одной из них пациенты получали стандартную дозу Пембролизумаба 2 мг на килограмм массы тела через каждые 3 недели. Во второй группе доза была увеличена в 5 раз. У 24% пациентов, получавших препарат в дозе 2 мг/кг, опухоль уменьшилась более чем на треть. Повторный рост меланомы не отмечался, а эффект препарата сохранялся от 1,4 до 8,5 месяцев. Второе исследование было проведено с участием 411 пациентов, которые имели прогрессирующую меланому и принимали Пембролизумаб. В исследовании оценивалась безопасность препарата. При этом тяжелые побочные эффекты со стороны кишечника, легких и печени отмечались редко. Чаще всего у больных возникали такие побочные эффекты, как повышенная утомляемость, кашель, тошнота, сыпь, кожный зуд, снижение аппетита, запор, диарея, боли в суставах (FDA approve 'game-changing' drug for advanced melanoma).
Ниволумаб – также новый препарат из группы моноклональных антител. По механизму действия препарат представляет собой аналог Пембролизумаба. Он также блокирует рецептор PD-1, который снижает активность Т-лимфоцитов, не дает им распознавать и атаковать иммунные клетки. Эффективность Ниволумаба была изучена во время исследования, в котором приняли участие 120 больных с неоперабельной метастатической меланомой. В ходе применения препарата у 32% пациентов отмечалось существенное уменьшение размеров опухоли. Эффект сохранялся в течение 6 месяцев (FDA approves Opdivo for advanced melanoma).
В настоящее время также обсуждается вопрос о последовательности применения комбинированной терапии ингибиторами белков BRAF и иммунотерапии современными моноклональными антителами. Этот вопрос стал изучаться в связи с тем, что одновременное применение препаратов этих групп вызывало недопустимую токсичность. В 2014 году были опубликованы данные исследования, сравнивавшего последовательности применения ингибитора BRAF Вемурафениба и Ипилимумаба. У 45 больных с метастатической меланомой в первую очередь применялся BRAF ингибитор Вемурафениб, а затем Ипилимумаб, и у 48 больных применялся сначала Ипилимумаб, а затем - Вемурафениб. Медиана общей выживаемости в первом случае составила 9,9 мес., во втором – 14,5 мес. Комбинация Ипилимумаб, затем ингибитор BRAF Вемурафениб показала также лучшие результаты в выделенных подгруппах: для больных с повышенным уровнем ЛДГ - 14 мес. против 7,5 мес., для больных с метастазами в головной мозг – 12,3 мес. против 7,5 мес. (Ascierto et al., 2012).
В заключение хотелось бы отметить, что поскольку наличие мутации в гене BRAF связано с более ранним началом и плохим прогнозом течения заболевания, оценка мутационного статуса гена BRAF, несомненно, важна для определения прогноза, планирования объемов, последовательности применения методов лечения и сроков контрольных обследований. Принимая во внимание продолжение исследований с обнадеживающими клиническими результатами препаратов – селективных ингибиторов белков каскада RAS/RAF/MEK/ERK (Вемурафениб, Дабрафениб, Траметиниб, Кобиметиниб) оценка мутационного статуса гена BRAF важна для индивидуализации таргетной терапии больных с метастатической формой меланомы и должна стать стандартной диагностической процедурой. Перспективными представляются поиски комбинаций современных таргетных препаратов (ингибиторов белка BRAF и MEK) и моноклональных антител, воздействующих на иммунную систему больного.

Список литературы:

1. Гребенникова О.П., Прилепо В.Н. Меланома. Онкология для практикующих врачей. Под ред. С.С. Чистякова. Москва: Товарищество научных издательств КМК, Авторская академия. 2009. С. 548–563.

2. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность). Под. ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В.Петровой. ФГБУ «МНИОИ им. П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России. Москва. 2015. СС.11-22, 31-43, 131-145, 149-157.

3. Имянитов Е.Н. Меланома: от исследований молекулярного патогенеза к революции в лечении. Архив патологии. 2013. №5 (75). С.63-72. 33 – 40.

4. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей общества онкологов – химиотерапевтов. Практические рекомендации по лекарственному лечению больных меланомой кожи. Под. ред. Моисеенко В.М. // RUSSCO. 2014. С.161-169.

5. Ascierto P., Simeone E., Giannarelli D., et al. Sequencing of BRAF inhibitors and ipilimumab in patients with metastatic melanoma: a possible algorithm for clinical use. Journal of Translational Medicine. 2012. V. 10. P. 107.c.

6. A Study Comparing Trametinib and Dabrafenib Combination Therapy to Dabrafenib Monotherapy in Subjects With BRAF-mutant Melanoma. URL: http://clinicaltrials.gov/show/NCT01584648 4 November (дата обращения: 28.09.2015).

7. A Study of RO5185426 in Comparison With Dacarbazine in Previously Untreated Patients With Metastatic Melanoma (BRIM 3). URL: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01006980 (дата обращения: 30.09.2015).

8. Berger M.F., Hodis E., Heffernan T.P., et al. Melanoma genome sequencing reveals frequent PREX2 mutations. Nature. 2012. V. 485 (7399). P. 502-506.

9. Borisov N.M, Terekhanova N.V., Aliper A.M., et al. Signaling pathways activation profiles make better markers of cancer than expression of individual genes. Oncotarget. 2014. V. 5(20). P. 10198-10205.

10. Carlino M.S., Saunders C.A., Haydu L.E., et al. F-labelledfluorodeoxyglucose-positron emission tomography (FDG-PET) heterogeneity of response is prognostic in dabrafenib treated BRAF mutant metastatic melanoma. European Journal of Cancer. 2013. V.49 (2). P. 395-402.

11. Carvajal R.D., Spencer S.A., Lydiatt W. Mucosal melanoma: a clinically and biologically unique disease entity. J Natl Compr Canc Netw. 2012. V. 10. P. 345-356.

12. Chapman P.B., Hauschild A., Robert C., et al. BRIM-3 Study Group. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. New England Journal of Medicine. 2011. V. 364 (26). P. 2507-2516.

13. Davies H., Bignell G.R., Cox C., et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002. V. 417 (6892). P. 949-954.

14. FDA approve 'game-changing' drug for advanced melanoma. URL: http:// www. medicalnewstoday.com/ articles/ 282101.php (дата обращения: 30.09.2015).

15. FDA approves Opdivo for advanced melanoma. URL: http://www. medicalnewstoday.com/ releases/ 287399.php (дата обращения: 30.09.2015).

16. Forbes S.A., Tang G., Bindal N., et al. COSMIC: the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer): a resource to investigate acquired mutations in human cancer. Nucleic Acids Research. 2010. V. 38 (Database issue). P. 652-657.

17. Garnett M.J., Marais R. Guilty as charged: B-RAF is a human oncogene. // Cancer Cells. 2004. № 6 (4). P.313-319.

18. Garraway L.A., Lander E.S. Lessons from the cancer genome. Cell. 2013. V. 153 (1). P. 17-37.

19. Hodi F.S., O’Day S.J., McDermott D.F., et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. New England Journal of Medicine. 2010. V. 363 (8). P. 711-723.

20. Kristensen T., Clemmensen O., Hoejberg L. Low incidence of minor BRAF V600 mutation-positive subclones in primary and metastatic melanoma determined by sensitive and quantitative realtime PCR. J Mol Diagn. 2013. V. 15 (3). P. 355-361.

21. James M. G. Larkin J.M.G., Yan Y., et al. Update of progression-free survival and correlative biomarker analysis from coBRIM: cobimetinib plus vemurafenib in advanced BRAF-mutated melanoma. J Clin Oncol, 2015. V. 33. Suppl; abstr. 9006.

22. Larkin J., Ascierto P.A., Drеno B., et al. Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. 2014. V. 371(20). P. 1867-1876.

23. LBA5_PR – Phase 3, Double-blind, Placebo-controlled Study of Vemurafenib Versus Vemurafenib + Cobimetinib in Previously Untreated BRAFV600 Mutation-Positive Patients With Unresectable Locally Advanced or Metastatic Melanoma (NCT01689519).

24. Markovic S.N., Erickson L.A., Rao R.D., et al. Malignant melanoma in the 21st century, part 1: epidemiology, risk factors, screening, prevention, and diagnosis. Mayo Clin Proc. 2007. V. 82(3). P. 364-380.

25. Roche reports promising Phase II results with new targeted approach in advanced melanoma. New Data on Inhibition of Advanced BRAF Mutated Melanoma. Basel. 2010. Media Release November 4.

26. Pritchard A.L., Hayward N.K Molecular pathways: mitogen – activated protein kinase pathway mutations and drug resistance. Clinical Cancer Research. 2013. V. 19(9). P. 2301-2309.

27. Richtig E., Schrama D., Ugurel S., et al. BRAF mutation analysis of only one metastatic lesion can restrict the treatment of melanoma: a case report. British Journal of Dermatology. 2013. V.168. P. 428–430.

28. Robert C., Karaszewska B., Schachter J. LBA4_PR – COMBI-V: A randomised, open-label, Phase III study comparing the combination of dabrafenib (D) and trametinib (T) to vemurafenib (V) as first-line therapy in patients (pts) with unresectable or metastatic BRAF V600E/K mutation-positive cutaneous melanoma. Annals of Oncology. 2014. V. 25 (5). P. 1-41.

29. Safaee Ardekani G., Jafarnejad SM, Tan L., et al. The prognostic value of BRAF mutation in colorectal cancer and melanoma: a systematic review and meta-analysis. PLOS One. 2012. V. 7(10): e47054

30. Singh A.D., Bergman L, Seregard S. Uveal melanoma: epidemiologic aspects. Ophthalmol Clin North America. 2005. V. 18 (1). P. 75-84.

31. Weber J. Immunotherapy for melanoma. Current Opinion in Oncology. 2011. V. 23 (2). P. 163-169.

ISSN 1999-7264