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Göttingen. Mutationen im Genom von Körperzellen können zur übermäßigen Aktivierung von Signalwegen und damit zu unbegrenztem Zellwachstum und Entstehung von Krebs führen. Um Ansatzpunkte für zielgerichtete Krebstherapien zu finden, sind genaue Kenntnisse über die physiologische Regulierung von Signalwegen wichtig.
Bislang war bekannt, dass die Transmembranproteine „Patched“ und „Smoothened“ eine wichtige Rolle bei der Regulierung dieses Signalweges spielen. „Wir wussten, dass diese beiden Proteine nicht durch direkten Kontakt interagieren. Dies führte uns zu der Annahme, dass das Protein „Patched“ die Freisetzung eines kleinen signalübertragenden Moleküls reguliert, das wiederum das Protein „Smoothened“ hemmt“, sagt Linder, Erstautor der Publikation.
Die Forschungsergebnisse der Göttinger Wissenschaftler bestätigen diese Annahme: Die Forscher fanden heraus, dass „Patched“ essentiell ist, um Calcitriol, die hormonell aktive Form des „Sonnenvitamins“ Vitamin D3, durch die Membran in den Extrazellularraum zu transportieren. Zusätzlich zeigen ihre Analysen, dass Calcitriol die Funktion von „Smoothened“ hemmt, indem es dessen Einwanderung in das primäre Zilium (eine spezialisierte antennenartige Zellstruktur) verhindert. So wird die Aktivierung des Hedgehog-Signalweges blockiert. „Wir hatten schon lange vermutet, dass Calcitriol eine entscheidende Rolle im Hedgehog-Signalweg spielt“, sagt Dr. Anja Uhmann, Seniorautorin der Publikation und wie Linder am UMG-Institut für Humangenetik tätig. „Unsere Daten geben einen entscheidenden Hinweis darauf, dass Calcitriol der erste physiologisch existente Hemmstoff des Signalwegs ist.“
Die vorliegenden Forschungserkenntnisse eröffnen neue Möglichkeiten, um zielgerichtete Therapieansätze zur Behandlung von Hedgehog-assoziierten Krebserkrankungen zu entwickeln. Daher untersuchten die Forscher weiter, ob die Wirkung von Calcitriol auf den Hedgehog-Signalweg durch Kombination mit anderen Stoffen verstärkt werden kann. Tatsächlich fanden sie an kultivierten Zellen heraus, dass das Antimykotikum Itrakonazol die Wirkungsweise von Calcitriol verstärkt, somit also beide Stoffe synergistisch den Hedgehog-Signalweg hemmen.
